АНТИПСИХОТИЦИ
КОНВЕНЦИОНАЛНИ АНТИПСИХОТИЦИ (НЕВРОЛЕПТИЦИ)
В.Миланова, К. Миланов
Настоящето изложение е от статия за GP NEWS,препечатана тук, със съкращения и частични промени, направени от К.Миланов.
Историческибележки
Откриванена хлорпромазина. През 1951 г. младият хирург-анестезиолог отфренските военно-морски сили, Henri Laborit търсиантихистаминен препарат, с който да подобри тогавашните коктейли за анестезия,с оглед снижаване на травмата при хирургични интервенции. Основанието да търси точно такъв препарат е, че той дотогава е прилагал литичен “коктейл” заанестезия, в който е добавял фенотиазините prometazine (Phenergan) и Diethazin hydrochloride (Dipracol),притежаващи антихистаминови качества (J. Thuillier, 1999).Последните, прилагани сомостоятелно предоперативно, а не в коктейл, сапредизвиквали състояние на индиферентност у болния към събитията, които предитова са му въздействали. Н. Laborit, при случайнасреща в Rhone-Poulenc Laboratory схимика-фармацефт Beal, отговарящ за клинични изпитванияв тази лаборатория, го пита дали имат и дали могат да му предоставят препарат,подобен на двата току що споменати, prometazine и Diethazine hydrochloride (H. Laborit, 1992).Beal му предоставя препарата 4560 RP, койтое синтезиран на 11. 12. 1950 г. от химика Paul Charpentier ипървоначално е изследван фармакологично от мадам Simone Courvoisier върхуживотни. Химичната структура на 4560 RP молекулата есъщата както напрометазина, с тази разлика че в 4560 RP има още единатом – хлор. H. Laborit, заеднос неговия колега Pierre Huguenard,провежда анестезия с коктейл, към който прибавя 4560 RPпрепарата. Наблюдателните хирурзи-анестезиолози установяват, че този коктейлправи болните индеферентни към заобикалящото ги, без да стават сънливи и без дагубят съзнание. Това е основание, заедно с R. Aluame, през1952 година да препоръчат 4560 RP залечение на възбудата при психично болни, поради неговото “декондициониращо”действие (H. Laborit, 1992).
H. Laboritнастойчиво моли неговата колежка психиатър Cаrnelia Quarti даизпита върху със себе 4560 RP. Опитът се есъстоял на 09. 11. 1951, в присъствието на двама психиатри, Chertoc и Mantassu, и наедин анестезиолог, Lassner, но резултатите са публикаваниедва през 1982 от психиатъра Chertoc (H. Laborit, 1992).H. Laborit се опитва даубеди свои колеги психиатри от военната болница Val-de-Grace даизпробват лекарството върху техни манийни и ажитирани болни. Необходимо е биловреме, за да бъде прието предложението и на 19. 01. 1952психиатрите J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz отвоенната болница Val-de-Grace в Парижзапочват лечение на един възбуден болен с 4560 RPпрепарата, но в комбинация с натриев тиопентонат и петидин и накрая селектрошок. Ефектът е много бърз, като се отчита успокоение само следеднодневно лечение (J.Thuillier, 1999; J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz, 1952;цит. по W. W. Shen, 1999).
Резултатите от4560 RP препарата в анестезията на болнипо време на операция, включително и повлияване на психичното състояние,представени на колегиум на хирурзите и анестезиолозите, правят впечатление надруг хирург, братовчед на Pierre Deniker. Тойпредава впечатленията си от съобщението на P. Deniker, като госъветва да изпробват този препарат. P Deniker, без дапознава Laborit, изисква 4560 RPпрепарат и наскорослед неговото използване във военната болница (от J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz) гоприлага приболни с остри психози и остра възбуда в ръководеното от него отделение вУниверситетската клиника по психиатрия на проф. Jean Delay, базиранав Saint Anne Hospital вПариж. Разликата от опита във военната болница е, че P. Deniker прилага самостоятелно 4560 RP, без даприбавя други лекарствени средства. Наблюденията си той докладва на J. Delay, койтому разпореждада започнешироко изследване на ефекта на този препарат. Резултатите от лечението на 40болни в периода от м. май до м.юли, 1952 г. J. Delay и P. Deniker представятв шест съобщения пред психиатричен колегиум. Задълбочените анализи сочатефикасността на препарата в овладяване на психозите, в т. ч. на възбуднитесъстояния (J.Thuillier, 1999).Данните от първото си наблюдение те съобщават малко по-ранно от лекарите отвоенната болница (J. Delay, P. Deniker & J. M. Harl, 1952,цит. по W. W. Shen, 1999).Това е моментът, в който е открито ново лечение на психичните заболявания,с препарата 4560 RP, сега известен като хлорпромазин. Тозипръв препарат, хлорпромазин, и синтезираните след това хиляди невролептици, 40 откоито са въведени в психиатричната терапевтична практика, изиграха революционнароля в лечението и състоянието на психично болните по света, те бяха мощенстимул за забележителни научни и практически разработки в областта напсихиатрията и практически за нейното цялостно преобразяване. Затоваоткриването на хлопромазина и на другите невролептици, антидепресанти ибензодиазепини с право се оценява като начало на нова ера в областта напсихиатрията.
Механизми на действие и рецепторноафинитетен профил
Всичкитеневролептици притежават афинитет към D2 допаминовирецептори от нигростриатумния, мезолимбичния и мезокоровия ДА-ергичен път вмозъка (фиг. 4). С блокадата на лимбичната област се свързват антипсихотичните ефекти(т. 2 от фиг. 4, ). С блокадата на тези рецептори в стриатумната област сесвързва индукцията на ЕПС (т. 1 от фиг. 4). С блокадата на D2 допаминовитерецептори в инфудибуларната област се свързва пролактинемията (т. 4, фиг. 4). Предполага се, че утежняването на негативните симптоми от невролептиците седължи на блокадата на D2рецепторите в мезокоровия път (т. 2 от фиг. 4). Интересно е, че различнитеневролептици показват еднаква терапевтична активност, което се потвърждава в 99от 100 проучвания ( D. Klein & J. M. Davis, 1969, цит.по P. G. Janicak, 1997).И другите странични ефекти, освен ЕПС, в голяма част също са свързани сокупирането на съответни неврорецептори от невролептиците (вж Странични ефектипо-долу и К. Миланов и В. Миланова, 2003).
Заключение
Откриването нахлопромазина и синтезирането след това на други невролептици, антидепресанти ибензодиазепини доведедо коренното преобразяване на психиатрията и психично болните и се отразиблагоприятно на невронауките. Те са първите медикаменти, които повлияват реалношизофренната симптоматика и дават възможност за по-ефективен цялостентерапевтичен подход към шизофренно болните. Невролептиците повлияватпозитивната симптоматика и са незаменимо средство за предотвратяване на новиепизоди и екзацербации при шизофрения. В част от шизофренно болните позитивнатасимптоматика е резистентна към конвенционалните антипсихотици. Последните повлияватнедостатъчно негативните симптоми и не повлияват когнитивните дефицити.Невролептиците сасклонни към индукция на странични ефекти някои от които (екстрапирамиднитесимптоми) се отразяват неблагоприятно на болните, а други (невролептиченмалигнен синдром) са животозаплашващи. Познаването на индикациите,възможностите за повлияване на различни симптоми и склонността наневролептиците към странични ефекти е не само полезно за лекаря, който гиназначава или проследява състоянинето на психично болните, но е задължително запостигане на оптимални резултати и избягване на сериозни страничниефекти.
АТИПИЧНИАНТИПСИХОТИЦИ
В. Миланова К.Миланов
Настоящето изложение е от статия за GP NEWS,препечатана тук, със съкращения и частични промени, направени от К.Миланов.
Исторически бележки
Откриване на лепонекса( Leponex). Лепонексът е синтезиран в края на 50-ттегодини на миналия век (в различни източници се посочват различнигодини, 1958, 1959 и 1960 г.) по програма за създаване на антипсихотици спо-ниска склонност към индукция на ЕПС (S. Schmutz&E. Eichenberg, 1982,цит. по H. Y. Meltzer, 1997).Преди това доминира становището, че антипсихотичните ефекти са неделими отекстрапирамидните симптоми (ЕПС), въз основа на което всички опити засинтезиране на нови антипсихотици са подчинени на това изискване. Компаниятапроизводител на лепонекса, Wander Pharmaceuticals в Берн,Швейцария, се колебае да го предостави на пазара, тъй като той не отговаря наконцепцията на Haase, че “няма антипсихотична ефикасност,ако няма ЕПС” (H. Hippius, 1989).Въпреки това, немски лекари психиатри и G. Stille откомпанията производител поддържат ентусиазма и провеждат изследвания за да докажатпогрешността на хипотезата на Haas. В раннитепроучвания на лепонекса се включват хронично хоспитализирани болни,макар да не са изследвани специално резистентни на третиране шизофренно болни.В резултат на тези усилия лепонексът е въведен в клиничната практика, зарадиантипсихотичните му качества и въпреки че не е склонен към предизвикване наЕПС. Следват нови сътресения в утвърждаването му в клинична практика. Wander Pharmaceuticals eзакупена от Sandoz Pharmaceuticals. ОтФинландия постъпват съобщения за животозаплашваща агранулоцитоза, при лечението с лепонекса, където през 1974 г. 8 болни са починали от товаусложнение. Препаратът е изтеглен от пазара, а опитите за неговото проучване сапрекъснати. Последват нови събития – болни в Европа, които са отговорили налепонекс и които са се адаптирали в обществото и са били готови да започнатработа, след неговото изтегляне са получили нови пристъпи, но не са повлияни отдруги антипсихотици (U. J. Povlsen et al., 1985;L. H. Lindström ,1988). По това време фармацефтичната компания Sandoz в САЩиска разрешение за използването на лепонекс при лечение на болни скъсна дискиназия и резистентни на лечение с други антипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997).Във връзка с това се провежда контролиран опит с лепонекс, целта накойто е да се установи дали той превъзхожда значително другите невролептици влечението на резистентни на лечение болни, за да се оправдае големият риск отагранулоцтозата (J. Kane et al.,1988). В това проучване 30% от 248 болни, резистентни на невролептици,отговарят на лепонексовото лечение в продължение на 6 седмици, а пациентите,които не са толерирали непосредствено преди това халоперидол, са показалипоносимост към лепонекса. Въз основа на тези резултати през 1990 г. лепонексът е разрешен в САЩ да се прилага при болни с резистентност към другиневролептици и при болни, които не толерират други антипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997).С това се дава зелена улица за използване на лепонекса впсихиатричната практика и се откриват нови хоризонти пред антипсихотичнататерапевтика. Вече е очевидно, че лепонексът притежава клинична ефективност и сеотразява благоприятно на психопатологията, социалното функциониране икачеството на живот и че той е с по-ниска склонност към ЕПС. лепонексътстава “златният стандарт” за планиране, синтез, експериментиране и клиничносравняване на нови атипични антипсихотици.
Откриването ивъвеждането на атипичните антипсихотици в психиатричната практика е голямнапредък в психофармакотерапевтиката. С тях се решават до голяма степенпроблемите, свързани с индукцията на ЕПС и особено на късната дискинезия отконвенционалните антипсихотици (невролептици). С атипичните антипсихотици сеправи стъпка напред в посока на благоприятното повлияване на негативнитесимптоми и когнитивността при шизофрения, макар в това отношение да съществуватв голяма степен досегашните проблеми. Освен това приложението на атипичнитеантипсихотици не повлиява в достатъчна степен психичното състояние в една частот лекуваните болни. Атипичните антипсихотици пораждат и нови проблеми, напр.индуцират метаболитен синдром, в който голямо значение имат наддаването натеглото, нарушението на глюкозния метаболизъм, вкл. поява на захарен диабет вмалък брой болни и кетоацидоза и повишението на липидите с последващисърдечно-съдови проблеми. Поради всичко това досега не е преодоляна голяматаразлика между състоянието на пациента, след проведено лечение инеговото предболестно състояние, което води до почти 100% берзработица инедостатъчно благополучие на пациентите с шизофрения. От същественозначение е, че опита от лечението с атипичните антипсихотици, както иустановяването на механизмите на тяхното действие са нова отправна точка засинтезиране на нови психофармакологични средства и за разкриване на същносттана шизофренията и на други психични разстройства.
ЛЕПОНЕКС
Лепонекс (leponex)
(Настоящата статия е част от книгата Шизофрения иантипсихотци, Биологична психиатрия, том І, от К. Миланов и В. Миланова,издадена през 2003 г. От публикуването на Шизофрения и антипсихотици през 2003г. до сега са настъпили някои промени, от които по-съществени са следните.Понастоящем изследването на гранулоцити се извършва ежемесечно, вместо на двеседмици, през времето на терапията с лепонекс; има нови данни, свързани снаддаването на тегло по време на терапията с лепонекс, както и други данни,свързани с приложението на лепонекс в терапевтичната практика, напр.комбинацията на лепонекс с други атипични антипсихотици. Тези бележки са напроф. К. Миланов).
Тук излагамепо-подробно терапевтичните и страничните ефекти на лепонекса поради това, че теса по-добре проучени и затова, че той е стандарт за другите по-нови атипичниантипсихотици.
ИСТОРИЧЕСКИБЕЛЕЖКИ
Лепонексът е синтезиран през 1959 г. по програма за създаване на антипсихотици с по-нискасклонност за индуциране на ЕПС ( J. Schmutz, E. Eichenbreger, 1982,цит по H. Y. Meltzer, 1997),съгласно която са синтезирани антипсихотиците локсапин и клотиапин,антидепресанта амоксапин и хипнотика перлапин. Вранните проучвания на лепонекса се включват хронично хоспитилазираниболни, макар да не са изследвани специално резистентни на третиранешизофренно болни. През 1975 г 8 болни от една ограничена област във Финландия,които са на лечение с лепонекс и други лекарства, развиват агранулоцитоза и умират.Последва изтеглянето от пазара на препарата и прекъсването на всички опити,провеждани с него. След това и досега няма друг случай, в койтогрупа болни с агранулоцитоза, на лечение с лепонекс да са завършили със смърт. Лепонексът отново е разрешен, но вече на ограничена основа. Мотивите за товасе, че болни в Европа, отговорили на лепонекс, следпрекратяване на лечението с този препарат са получили нови пристъпи и не саотговорили на други антипсихотици. Установява се, че лепонексът ефикасноповлиява позитивните симптоми в болни, които преди това са били резистентни къмконвенционални анатписихотици. Тези болни са придобили възможност дасе адаптират в обществото и да започнат работa (U. J. Povlsen et al., 1985; L. H. Lindstrom, 1988).По това време фармацевтичната компания Sandoz в САЩ иска разрешениеза използуването на лепонекс при лечение на болни с късна дискинезия ирезистентни на лечение с други антипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997).Основанието за това е, че смъртните случаи с лепонекс са около 1%, а сдругите невролептици тези случаи са между 0.05 и 0.1% иче няма съществен прогрес в синтеза на нови антипсихотици. Въввръзка с това сепровежда контролиран опит с лепонекс , целта на който е да се установи дали тойпревъзхожда значително другите невролептици в лечението на резистентни налечение болни, за да се оправдае големия риск от агранулоцитоза ( J. Kane et al., 1988). В товапроучване 30% от 248 болни, резистентни на невролептици отговарят на лепонекс новото лечение в продължение на 6 седмици. Освен това болните, които неса толерирали непосредствено преди това халоперидол са показали толерантносткъм лепонекс (J. Kane et al., 1988). Възоснова на тези резултати лепонексът получава разрешение в САЩ да се прилага приболни с резистентност към други невролептици и при болни, които нетолерират другиантипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997). С това се дава зелена улица заизползуване на лепонекс в психиатричната практика и се откриватнови хоризонти пред антипсихотичната терапевтика.
Заключение. През80-те години вече е ясно, че лепонексът е индициран за шизофренно болни, които сарезистентни към стандартните антипсихотици. В края на 80-те и през 90-те годинисе натрупват все повече данни за явната клинична ефективност на лепонексъа и заблагоприятното му отражение върху психопатологията, социалното функциониране икачеството на живот и за по-ниската склонност към екстрапирамидни симптоми.Повече от десетилетие той е “златният стандарт” за планиране, синтеза,експериментиране и клинично сравняване на нови антипсихотици. Въпреки това еограничено неговото клинично приложение, поради склонността на препарата къмагранулоцитоза и свързаните с това затруднения за непрекъснатото мониториранена бялата кръвна картина, както и заради други странични ефекти и значителновисоката цена на препарата. Специално насочени фармако икономически проучвания доказват, че високата му цена се компенсира отпо-добрия клиничен ефект, който подобрява други показатели, които всъщност повишават цената на медицинското обгрижване, освен това той повлияваблагоприятно понижената трудоспособност.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ЕФЕКТИ
Атипичниятпрофил на антипсихотичните ефекти на лепонекса се състои предимно вповлияватето на шизофренно болни, резистентни на конвенционални невролептици ( G. Honigfeld et al., 1984; J. Kane et al., 1988; J. Kane, 1992) иповлияването на негативната симптоматика. Главните индикации за приложението на лепонексса шизофренно болни, резистентни на други антипсихотици и болни които не толериратдруги антипсихотици, поради което не е възможно да се провежда ефективнолечение с други антипсихотици. Лепнексът повлиява благоприятно агресивното ивраждебното поведение в психотично болни и симптомите на късната дискинезия.
ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ
От значение епродължителността на лечението с лепонекс, като с удължаване на лечението се повишава делът на повлияните болни, резистентни на други невролептици Напр. припродължителност на лечението до 1.5 м отговорят между 25 и 35% от болните, припродължителност до 3 м отговарят между 35 и 50%;, а припродължителност до 6 м отговарят между 50 и 70% (H. Y. Meltzer, 1997).Процентът е толкова по-висок, колкото по-рано се премине към лепонекс. Затованякои автори препоръчват превкючването към този препарат веднага след като сеустанови резистентност, която понякога изсиква по-продължително третиране, внякои случаи повече от 6 месеца. При продължително лечение (за 29 седмици), вусловията на двойно сляп опит, лепонексът е повлиявал болни, които преди товаса отговаряли частично или не са отговаряли на конвенционални антипсихотици,като резултатите са сравнявани с тези от халоперидол ( J. M. Kane et al., 2001).Лечението е проведено вън от болнична обстановка със средна доза около 500мг/ден. Двойно повече болни са отпаднали при лечението с халоперидол, като от лепонекс са се повлияли различни позитивни симптоми, враждебност/подозрителност,тревожно депресивна симптоматика, но не са се повлияли първични негативнисимптоми. По-чести са били страничните симптоми като саливация, виене на свят,изпотяване.
ДЕЗОРГАНИЗИРАН СИНДРОМ
Лепонексът енай-ефективен по отношение на дезорганизирания синдром, в сравнение с другитевидове симптоматика в болни, резистентни на лечението с други антипсихотици,което сепотвърждава от проучване на 57 болни, лекувани над пет години (H. Y. Meltzer, 1992).
НЕГАТИВНИ СИМПТОМИ
Още в началото на70-те години са получени данни, които предиктират благоприятно повлияване от лепонекс на негативната симптоматика. По-късно тези ефекти се потвърждават вразлични изследвания( J. Kane, 1988; H. Y. Meltzer, 1989; D. D. Miller et al., 1994; H. Y. Meltzer, 1995). Все ощеобаче не е ясно дали ефектът е само върху вторичнатанегативна симптоматика (т. е. вторична на позитивната симптоматика, страничнитеекстрапирамидни ефекти или депресия) или пък се повлиявасъщинската негативна симптоматика, израз и характеристика на шизофренията.Установява се, че лепонексът повлиява негативната, но не дефицитната(първичната) симптоматика ( A. Breier, 1994), извод който сепотвърждава и в скорошно проучване (J. M. Kane et al., 2001). Вдруго проучване обаче лепонексът е повлиявал негативната симптоматика в болни,в които тя преобладава над позитивната симптоматика и след като се коригираефекта на ЕПС и депресивната симптоматика (H. Y. Meltzer,1995а). В крайна сметка терапевтичният ефект на лепонекса се отразява благоприятнона цялостния (качеството) живот на болния, което се изразява в подобряване навзаимоотношенията му в семейната среда, обществото и трудовата дейност испособността да прежиява събития и други.
КОГНИТИВНИ ДЕФИЦИТИ
Противоречиви саданните за ефекта на лепонекса върху когнитивните дефицити – той еповлиявал нарушенията в двигателната скорост, вербалният поток и вниманието, но евлошавал паметта и изпълненинето на определени задачи ( T. Goldberg et al., 1993; C. Hagger et al., 1993; M. A. Lee et al., 1994.Отбелязва се по-добро реинтегриране на болните, лекувани с лепонекс, което можеда е свързано с подобрение на когнитивния дефицит.
АФЕКТИВНА СИМПТОМАТИКА
Според различнипроучвания лепонексът самостоятелно или като добавка към стабилизатори на настроението(литий, валпроат и карбамазепин) може да е с акутни антиманийни и дългосрочнистабилизиращи настроението ефекти. Поради тези си качества тойе повлиявал болни сшизоафективни и биполарни разстройства, включващи чиста, психотична и смесенамания, болни с бързо циклиране и психотични черти, болни,резистентни към стабилизатори на настроението и към антипсихотици. И още,лепонексът е повлиявал по-голям процент от болните сшизоафективни и биполарни разстройства, в сравнение с шизофренно болни. Прависе извод, че присъствието на афективни (по-специално манийни) симптоми може дапредиктира благоприятен отговор към лепонекс в болни с психоза.
ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ
лепонексътснижава честотата на суицидните опити и на успешно изпълнените суицидни опити. От101,900 болни лекувани с колзапини са извършили успешен суицид 39 болни, катогодишно суицидната честота е от 0.09% до 0.18%, в сравнение с 0.4% до 0.8% вболни на стандартно лечение. По време на 2 годишно третиране слепонекс 89% от болните са без суцидно поведение, срещу 53% през 2годишния период преди лепонексовото лечение. В 22 болни, със суициден опитпреди лечението с лепонекс, се снижава явно депресивността по време на 6седмично лечение с този препарат (Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations, 1998).В анализ на проучвания, включващи 67,072 болни, третирани с лепонекс, сеустановява, че смъртността (на 790 лица, преди и по време на лепонекс) езначително снижена по време на лепонексовото лечение, което е за сметка наболните с по-тежко шизофренно заболяване чрез понижаване на суицидитета (A. M.Walker et al. 1997).Вероятно лепонекс обусловеното понижение на суицидността може да се свърже сконтролиране на депресията, безнадежността и позитивните симптоми и с появатана по-оптимистичен възглед за прогнозата и за възможно подобрение впсихопатологията. Смята се, че този препарат притежава антидепресивен ефект,освен че не увеличава паркинсоновите симптоми, акатизията и късната дискинезия,какъвто ефект имат конвенционалните антипсихотици, което също е с благоприятноотражение върху депресивитета в шизофренно болните (A. M.Walker et al. 1997; Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations, 1998).Оценява се, че лепонексово лечение може да снижи потенциала за суицид с 85% вшизофренно болните (H. Y. Meltzer, H. Fatemi, 1995). В 88 болни, резистентни към невролептици, лепонексът е премахнал тоталносуицидните опити в 10 от 13 болни, които преди това са имали повече от единсуициден опит, а 4 от тях са имали по 4 суицидни опита. лепонексът е снижилсуицидните опити с 86% и е снижил леталността от тези опити (H. Y. Meltzer, G. Okayli, 1995).
ЗАЕТОСТ С РАБОТА И КАЧЕСТВО НА ЖИВОТ
След лечение слепонекс част от болните (40%), преди това резистентни на конвенционални антипсихотици, севръщат на частично и пълно работно време в продължение на повече от 10години (L. H. Lindstrom, 1988; H. Y. Meltzer, 1995).Подобрената работоспособност и дълготрайната заетост се свързват с благоприятно повлияванена когнитивното функциониране, позитивната и негативната симптоматика иредуцираната вероятност от поява на ЕПС (H. Y. Meltzer, 1997).лепонексът се отразява благоприятно на качеството на живот, изразено вактивност в ежедневния живот, заетост в работа, междуличностово и интрапсихично функциониране. Тези елементи на качеството наживот на свой ред са се повлиявали чрез подобряване на когнитивнотофункциониране и психопатологичната симптоматика, освобождаванеот ЕПС и контролиране на късната дискинезия, резултати поддържани в продължениена 12месечно лечение с лепонекс (H. Y. Meltzer, 1997).
КЪСНА ДИСКИНЕЗИЯ
Очаквасе изключително подобрение от лепонекс на терапевтично резистентните болни скъсна дискиназия, тъй като този препарат е с най-нисък риск за този страниченефект и може да повлиява нейните съществени характеристики (H. Y. Meltzer, 1997).В значимо по-малко болни на лепонекс се установяват ЕПС и късна дискинезия, всравнение с болни на конвенционални антипсихотици (L. Peacock et al. 1996; B. Spivak et al. 1997). В еднопроспективно проучване на 28 болни, преди това показали резистентност инетолерабилност към конвенционални антипсихотици, лепонексът се еоказал с най-благоприятен профил за ЕПС и късна дискинезия. От тях само в 2болни налечение с лепонекс в продължение на една година са се развили белези на къснадискинезия, без да е напълно ясно дали не се касае за късна дискинезия отпредишното лечение или от развитие на самото шизофренно заболяване (J. M. Kane et al., 1993). Тукследва да се отбележи, че в терапевтично резистентните болни се среща по-честокъсна дискинезия и това може да е свързано с по-големите дози невролептици,прилагани в тези болни. След спирането на конвенционалните антипсихотици можеда се редуцират симптомите на късна дискинезия. Възможно е също лепонексът даповлиява директно някои от белезите на късната дискинезия.
НАСИЛИЕ И АГРЕСИЯ
Способността налепонекса да снижава агресивността е допълнителен белег за показанието да сеприлага този препарат при болни, резистентни към лечение с конвенционалниантипсихотици. Козапинът значително е повлиявал агресивнотоповедение на експериментални животни, като е снижавал атаките изаплашителното им поведение (вж W. M. Glazer, R. A. Dickson, 1998).Данните от 12 проучвания, показват че лепонексът ефикасно снижаваагресивността в шизофренно болни (W. M. Glazer, R. A. Dickson, 1998). Едначаст от проучванията са в условията на отворен опит, а другите саретроспективни анализи на вече проведени изследвания. В болните, които предитова са били резистентни, се установява след лепонексово лечение значимоснижаване на физическата и словесната агресивност, изолирането и ограничениетона болните заради агресивност и враждебност (вж W. M. Glazer, R. A. Dickson, 1998).Според тези автори антиагресивните ефекти на лепонекса могат да се припишатпоне на пет фактора: редуциране на психозата, редуциране на негативнатасимптоматика, липса на двигателни разстройства, по-специално на акатизия,редуциране на злоупотреба със субстанции, снижаване на суицидността (W. M. Glazer, R. A. Dickson, 1998).Поради високата цена на насилието за болния, медицинския персонал и околните(близки, обгрижващи и други) е оправдано интензивното лечение на болните сподобни тенденции с лепонекс.
ОБЩИ БЕЛЕЖКИ ВЪРХУ ЛЕЧЕНИЕТО С ЛЕПОНЕКС
Когато евъзможно лечението се започва като монотерапия с лепонекс, което е важнапредпоставка за по-точното титриране на най-подходящата доза. Някои смятат, чее по-добре да сепрекрати от пациентите провежданото до тогава лечение с друг препарат ипо-специално карбамазепин, поради това че той може да причинява хематологичнинарушения, предположение което не е доказано (вж по-долу). В случай, че сеизисква друг антипсихотик, избира се от групата на мощните, но в по-ниска доза,напр. халоперидол по 5 мг два пъти дневно.
Ефектът отлечението може да се очертае и дори да бъде изразен в значителна степен навтория месец от началото на терапията, а в други болни може да настъпипо-късно. В някои от болните настъпилият по рано ефект може да се увеличава до12-тия месец от началото на терапията. Някои съветват лечението да се прекратиако не е настъпил ефект до 4-тия месец. В случай, че е необходимо уголемяванена ефекта може да се добави невролептик, антидепресант, литий или електрошок запериод от около 1 1/2 месеца (вж по-долу).
Главнотопрепятствие за приложението на лепонекса са страничните ефекти -припадъци, седация, антихолинергични ефекти, хипотония и риск отагранулоцитоза. Поради това той не е лекарство за първи избор.Решението да се прилага при други групи болни, освен резистентните на друголечение шизофенно болни и тези които не толерират други антипсихотици, следвада се взема след сравнение на рисковете от агранулоцитоза ивъзможностите да се мониторира редовно бялата кръвна картина с показанията, зарадикоито може да се приложи този препарат. Възможно е да се разшири приложениетона лепонекса ако се намерят по-надеждни средства за откриване, ранно овладяване ипредотвратяване на агранулоцитозата.
УВЕЛИЧАВАНЕ НА ЛЕПОНЕКСОВИЯ ЕФЕКТ
лепонексътповлиява благоприятно между 30 и 60% от болните, които до тогава са билирезистентни на лечение с конвенционалните антипсихотици (вж Глава 5). Болните,които не се повлияват от лепонекс не са малко и това винаги е привличаловниманието на лекарите и изследователите. В една скорошна публикация сеанализират 70 съобщения за периода 1978-1998 година върху комбинирането налепонекс с други лекарствени средства ( S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Много малка част от тези проучвания са проведени в условията на контролиранопит, малко са проспективните проучвания, в които също са включвани малък бройболни, особености които затрудняват изводите и заключенията по този проблем.
КОМБИНАЦИЯ НА ЛЕПОНЕКС С КОНВЕНЦИОНАЛНИ АНТИПСИХОТИЦИ
В реалнатапрактика голяма част от болните, които се лекуват с лепонекс приемат и другневролептик. Провеждани са също ретроспективни проучвания, заоценка на ефективността от комбинации с конвенционални антипсихотици и най-вечеса анализирани резултатите от преди това проведенинаблюденния. Има различия в получените данни, но най-общия извод е, чедобавянето на конвенционален антипсихотик към лепонекса може да потенциранеговата клинична ефикасност в болни с шизофрения и с шизоафективноразстройство. Такива са данните от прибавянето на хлорпромазин, сулпирид,пимозид и рисперидон ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Тези комбинации са били безопасни, като в някои случаи са отбелязвани засиленистранични ефекти на лепонекса и/или на конвенционалния антипсихотик. Поотношение на ЕПС, индуцирани от конвенционалните антипсихотици, които седобавят към лепонекса може да се има предвид, че лепонексът може да еконтрабаласъор на индукцията на ЕПС от конвенционалните антипсихотици (вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Не е ясен механизмът на повишената ефикасност от тези комбинации. Обсъждат серазлични възможности като постигане на по-висока окупация на D2рецепторите околкото само с лепонекс, като се знае че самият лепонекс окупиразначително по-нисък процент от тези рецептори. Затова добавянето наконвенционален антипсихотик, който като окупира допълнителен процентот D2рецепторите, води до по-висока терапевтична ефикасност. Има и другопредположение – по-високата терапевтична ефеактивност може да седължи на самия конвенционален антипсихотик, ако той преди това не е билприлаган.
КОМБИНАЦИЯ НА ЛЕПОНЕКС С БЕНЗОДИАЗЕПИНИ
Често впрактиката лепонекс се комбинира с бензодиазепинови препарати заради наличиетона тревожност, ажитираност и неспокойствие в психотично болните. От значение едали тази комбинация води до странични ефекти, вън от тези които се индуциратот всяко от двете средства – лепонекс и бензодиазепинов препарат. При анализивърху по-голям брой болни (200, 480 и 656 болни) не се отбелязва тенденция зазасилване на страничните ефекти (вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).В публикации върху отделни случаи се съобщават странични ефекти отлекарствените взаимодействия като хипервентилация, летаргия, делир, атаксия изагуба на съзнанието. Съобщава се за поява на кардиореспираторен колапс, еднопотенциално опасно усложение, чиято честота се движи от 0.36 до 7.7% вразличните съобщения, като най-ниския процент болни, получили това усложнение евърху голям брой болни (15,311) за около 1,5 години наблюдение ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).В повечето случай това усложнение се е появявало кратко след като лепонексът едобавян към вече провеждано лечение с бензодиазепин. Препоръчва себензодиазепин да се добавя към лепонекс когато е постигната терапевтичната дозана последния. Дори при превключване към лепонекс се препоръчва да се добавималка доза типичен невролептик за да се редуцира повяват на тревожност илиажитация в периода на превключване ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Предположението за кардиореспираторния колапс е, че се отнася за синергистичнофармакодинамично взаимодействие или за повишаване плазменото ниво на лепонекса,което не е потвърдено от съответно проучване. Съобщава се за два смъртни случаяпри комбинация на лепонекс с бензодоиазепин – единият е бил с венозноинжектиране на 2 мг лоразепам в продължение на 9 часа в болен, който е бил вечена лечение с лепонекс, а в другия болен лепонексът е бил въведенбързо в терапията, една седмица след прекъсване на лечението с клоназепам ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).
КОМБИНАЦИЯ НА ЛЕПОНЕКС СЪС СТАБИЛИЗАТОРИ НА НАСТРОЕНИЕТО
Комбинацията налепонекс с карбамазепин може да е честа заради необходимостта от контрабаланс наепилептогенното действие на лепонекса и за да се повиши антипхсихотичнотодействие. От значение е безопасността на комбинацията от лепонекс скарбамазепин, поради честото й прилагане (до 10% от болните, които са налечение с лепонекс) в практиката. Възможни са токсичниефекти върху хематологичната система от двете лекарствени средства по отделно икоито могат да се прибавят едно към друго в случай на комбинация между тях. Такъв адитивенефект не е проучван. Съобщава се за един смъртен случай от сепсис, последвалагранулоцитоза при комбинация от различни лекарства, включващи и лепонекс икарбамазепин ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Съобщава са развитие на невролептичен малигнен синдром по време на лепонекс-карбамазепиновакомбинация, като след прекратяване на лепонексовото лечение е настъпилоовладяване на този синдром. Това подкрепя възможността за възникване наневролептичния малигнен синдром от самия лепонекс, без да има значение за товакомбинацията му с карбамазепин. От съществено значение са възможностите залекарствено взаимодействие на ниво ензими, тъй като карбамазепинът индуцира CYP3A4 и CYP1A2 изоензимите,които метаболизират лепонекса (D. Taylor, 1997).В резултат на усилената ензимна активност, предизвикана от карбамазепин, ще сеснижава плазменото ниво на лепонекса, а при спиране на карбамазепина това нивоще се повишава (L. Ereshefski, 1996).
От гледна точкана избягване на тези възможни неблагоприятни взаимодйствия между лепонекс икарбамазепин при необходимост от комбинация с антиконвулсанти (за профилактикана лепонекс-индуцирани гърчове и за адитивен или синергистичен терапевтиченефект с антиконвулсант) се препоръчват солите на валпроевата киселина. В някоиот наблюденията се отчита уголемяване на терапевтичния ефект на лепонекса приприбавяне на валпроат. При тази комбинация са наблюдавани и странични ефекти,като седация, обърканост, преходно повишение нивата на чернодробни ензими,гадене и усилена саливация, а в един случай и развитие на акутно чернодробнонарушение ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).
Къмлепонексовото лечение е прибавян литий, като в някои случаи се отчитаположителен ефект. Не се отбелязва зачестяване на страничните ефекти прикомбинирането на лепонекс с литий, но има съобщения върху единични случаи илипри анализ на наблюдения върху по-голям брой болни за поява на странични ефектикато спазми, миоклонус, тремор, нестабилна походка, обърканост, нарушения напамета, умора, агранулоцитоза, диабетна кетоацидоза ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Не е ясно дали тези странични ефекти са резултат от комбинацията или саиндуцирани от лепонекса или лития по отделно. Не са възможни взаимодействия нафармакокинетично ниво, тъй като литият не повлиява CYP ензимнатасистема. Клиничните терапевтични и странични ефекти от тази комбинация могат дасе свържат с ефектите на лепонекса и лития върху серотонергичнатасистема. Авторите заключават, че някои данни подкрепят ефикасността на тазикомбинация, но следвада се има предвид и потенциала за странични ефекти ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).
КОМБИНАЦИЯ НА ЛЕПОНЕКС С АНТИДЕПРЕСАНТИ
Малко санаблюденията, специално насочени към комбинацията между лепонекс и трицикличниантидепресанти. Има две анекдотични съобщения за странични ефекти от тазикомбинация: в един болен, който е приемал лепонекс и кломипрамин, се развиваголям епи припадък и в друг болен, който е на комбинирано лечение с лепонекс инортриптилин се повишава плазменото ниво на нортриптилина и се развива делир,обърканост и загуба на памет, които отзвучават след спиране на нортриптилина (вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Предполага се, че от комбинацията на лепонекс с трициклични антидепресанти можеда се екзацербират странични ефекти, свързани с повишена антихолинергичнаактивност.
Съобщават сенаблюдения върху комбинацията лепонекс и SSRIs препарати,повечето от които са върху единични случаи или върху малък брой болни, сизключение на едно проучване в условията на двойно сляп опит, включващо 33болни с резидуални позитивни и негативни симптоми (R.W. Buchanan et al., 1996). Предитова болните са били на лечение само с лепонекс в продължение на 6 месеца. Ведна част от тях се добавя флуоксетин, а в другата – плацебо. След 8 седмичнолечение не се отчита разлика между двете групи болни, с флуоксетинова илиплацебо добавка по отношение на терапевтичната ефективност и страничнитеефекти. В други проучвания с добавка на флуоксетин, флувоксамин и други SSRIs препарати, вкоито са включвани малки групи болни или единични случаи се съобщава заусилване на терапевтичния ефект, както и за поява на странични ефекти катохиперсаливация, седация, констипация, ретенция на урината, паметови нарушеания,виене на свят, хипотония, влошаване на психотичните симптоми и левкопения ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).SSRIsпрепаратите са с възможности за фармакокинетични и фармакодинамичнивзаимодействия с лепонекса. Напр. допуска се, че флувоксаминът може да забавяразграждането на лепонексовия метаболит N-десметиллепонекс, който е с по-висок афинитет към 5-ХТ1С, 5-ХТ2 и D2 рецепторите.По този начин може да се повлиява балансът между допамин и серотониновитеефекти, което води до подобрена терапевтична ефикасност ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).SSRIsпрепаратите могат да повлияват лепонексовия метаболизъм, с повишаване нанеговото плазмено ниво, посредством инхибицията на CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 изоензими. Установява се повишаване на плазменото ниво на лепонекса над 420 ηg/ml отфлувоксаминова добавка, което се съпровожда от клинично подобрение ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).Авторите заключават, че има данни, макар и недостатъчни, които подсказват, чекомбинирането на лепонекс с SSRIs препарати може да води до засилване на клиничнияотговор, независимо дали това се дължи или не се дължи на повишаване плазменатаконцентрация на лепонекса. Уместно се добавя, че ако това е механизмът, тотогава този ефект може да се постигне с повишаване приеманата лепонексова доза.Освен това се подчертава, че тази комбинация може да е свързана с повишен рискот странични ефекти ( вж S.-Ann Chong, G. Remington, 2000).
D. Buckley et al. (2001),заключават че една немалка част от рефрактерните болни не се повлияват отлепонекс. Това изисква да се оптимизира лепонексовото лечение в тези болни,включващо и уголемяване на терапевтичния ефект на лепонекса чрез добавяне надруги препарати. Според тези автори за сега липсватубедителни данни за превъзходство на уголемяващата стратегия, като с добавянетона различни средства се постига най-умерено подобрение. Според eкспертите засъгласувано ръководство на терапията на шизофренно болни добавъчните средствасе изброяват в следния ред: антиконвулсанти, типични антипсихотици, другиатипични антипсихотици, Li-еви препарати, ЕКТ, бензодиазепини(Treatment of schizophrenia, 1999).
В заключение,може да се отбележи, че добавката на различни психофармакологични средства къмлепонекса в някои случаи може да води до увеличаване на неговия терапевтиченефект. Заедно с това се повишава рискът от странични ефекти. Тези изводи сеправят въз основа на недостатъчен брой изследвания, повече от които са анализна вече проведени проучвания, с включване на малък брой болни, а понякога исъобщения върху единични случаи. Решението за използуване на комбинация налепонекса с други средства се взема след преценка на неповлияното състояние,възможностите да се прилагат други от новите антипсихотици и рисковете отстранични ефекти.
ДОЗИРАНЕ
Оптималнатаефективна доза е между 200 и 450 мг/ден. Започва се с 12.5 мг веднаж или двапъти през първия ден, продължава се с 25 мг веднаж или два пъти през вторияден. В следващия период дозата се покачва постепенно с по 25 до 50мг за да се достигне в рамките на 2 – 3 седмици до 300 мг/ден. След това ако енеобходимо дозата се покачва с по 50 до 100 мг всеки 3-4 дни или седмично до600 мг/ден,като се знае, че страничните ефекти се появяват по-често след 450 мг/ден. Припо-силно изразени явления на седация по-голяма част от дозата се отделя за вечернияприем. Болни сданни за припадъци, сърдечносъдови проблеми, бъбречна и чернодробнанедостатъчност, хипотония, тахикардия са подходящи за по-ниска начална доза; притях и при по-силно изразена седация, дозата следва да се покачвапо-бавно и да се задържа на по-ниско ниво. Понякога терапевтичният ефектнастъпва по-късно – след месец или повече, дори до 4-6 месеца, което следва дасе има предвид за определяне темпа на покачване на дозата.Поддържащата доза е подходящо да се постигне след постепенно понижаване на тазиот акутния стадий – най напред до 300 мг/ден, а след това до нивото наподържащата, под 200 мг/ден. лепонексът достига постоянно плазмено ниво за 5-7дни, като ефект се постига при нива между 200 и 300 ηg/ml и между 300 и400 ηg/ml. Няма връзкамежду нивото на блокада на D2 рецепторите иплазмената концентрация на препарата.
Прекратяванетона лечението с лепонекс следва общите правила на постепенно понижаване надозата, ако това е възможно, с оглед да се спре напълно приема за около 1-2седмици. Не са чести, но се появяват явленията на рикошет синдром отпрекъсването на лечението. Затова в този период е необходимо внимателнонаблюдение на болния. След прекъсване на лечението дори за два дни, акопрепаратът се прилага отново се започва с нискадоза от 12.5 мг два пъти на ден, след което покачването може да е по-бързо отпрепоръчваното при начално третиране, при условие че се избягват страничнитеявления, особено от страна на сърдечно съдовата и дихателната система.
СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ
Страничнитеефекти на лепонекса се представят по-детайлно и системно по няколко причини.Някои от страничните му ефекти са от голямо значение за продължаване налепонексовата терапия и за темпа на повишаване на дозата. По този начин сеулеснява понататъшното изложение, тъй като се спестява повторението на някоиподрбности при изложението на другите атипични антипсихотици, при които също сепоявяват подобни странични ефекти ( С. R. Yong et al., 1998).
АГРАНУЛОЦИТОЗА
Катоагранулоцитоза се определя състоянието при което броят на гранулоцитите е под500 в мм3,като неутропения – когато неутрофилите спадат под 1000/ мм3, а католевкопения – когато левкоцитният брой спадне под 3,500 в мм3.Изчислява се, че 0.8% от болните на лепонекс развиват агранулоцитоза в рамкитена една година, което е 10-кратно по-високо отколкото риска от развитие наагранулоцитоза, причинявана от фенотиазини (P. Krupp, P. Barnes, 1989).В САЩ от 1990 г до 1996, 464 болни от лекуваните с лепонекс са развилиагранулоцитоза и 13 от тях са починали. Изчислението показва, че за5 годишен период честотата на агранулоцитоза е 0.38%, а смъртността сред тези с агранулоцитоза е 3.14%, т. е. фаталността от агранулоцитозае 0.03% сред лекуваните пациенти (K. Atkin et al., 1996).Постигнато е рязко снижение на смъртността от агранулоцитоза – от 1-2% вначалото до 0.38%, след въвеждане на мониторирането на бялата кръвна картина илеченинето с гранулоцит и моноцит колония растежни фактори (вж J. A. Leiberman, 1998).
Най-висок ерискът от агранулоцитоза в първите три месеца от лепонексовата терапия, като95% я развиват до 6-тия месец от началото на третирането. Освен това тя сепоявява малко по-често в жени, възрастни и по-млади от 21 години (J. M. Alvir, J. A. Liberman, 1994). Допуска се, че това нарушение е свързано с промени в имунната система и сдиректен цитотоксичен ефект върху хематопоетични клетки от лепонексовиметаболити. Във връзка с ограничаване на риска от агранулоцитоза се препоръчватразлични мерки. Да не се предписват други медикаменти, които увреждатхемопоезата на болни, които са на лепонекс или обратно да се избягваназначването на лепонекс, в болни, които пулучават средства, супресиращихемопоезата, cпредизвикване на неутропения. Към тях се отнасят: карбамазепин, ко-тримазол,хлорамфеникол, сулфонамиди, аналгетици от пиразоловия ред, фенилбутазолон,пенициламин, цитотоксични лекарства. Да не се назначава повторно лепонекс вболни, които преди това са имали белези на агранулоциза по време на лепонексовотретиране; в такива случаи се появява отново агранулоцитоза и то в по-бързотемпо и с по-злокачествено протичане.
СХЕМА ЗАПРОСЛЕДЯВАНЕ НА ГРАНУЛОЦИТИТЕ И НЕУТРОФИЛИТЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ С ЛЕПОНЕКС
Преди започванена лечението се изследва диференциалната бяла кръвна картина и лечението сезапочва ако левкоцитите са 3500/ мм3 или повече, а неутрофилите са внормални граници – 1500/мм3 и нагоре. По време на провеждането натепарията, когато левкоцитите спаднат до 3500/мм3, а неутрофилите самежду 1500 и 2000/мм3 терапията продължава, но диференциалната бялакръвна картина се проследява два пъти седмично. Ако левкоцитите спаднат под3500/мм3 или пък неутрофилите спаднат под 1500/мм3 сеспира незабавно лечението, като внимателно се наблюдава болният за поява насимптоми на инфекция, а бялата кръвна картина се проследява ежедневно, впродължение на 5 дни. Ако в този период няма белези наинфекция, а левкоцитите се покачат над 3000/мм3, но остават под3500/мм3, а неутрофилите са над 1500/мм3, продължавапроследяването на бялата кръвна картина два пъти седмично, докато левкоцититене достигнат над 3500/мм3. В случай, че левкоцитите спаднат под2000/мм3 и неутрофилите са под 1000/мм3 болният сенастанява незабавно в специализирано заведение за третиране наагранулоцитозата.
Тази схема напроследяване се обосновава с динамиката на появяващата се агранулоцитоза, появатаи развитието на инфекцията и настъпването на смъртен изход.Установено е, че агранулоцитозата в случай на лепонексово лечение се развива, спостепенно спадане на левкоцитите и гранулоцитете за около две седмици, акогато се появи инфекция половината от тези болни завършват със смърт. Обратно,когато са установени кръвните промени, преди да се развие инфекция, нито единот болните с агранулоцитоза не е починал (P. Krupp, P. Barnes, 1989). Освентова по-голямата част развиват агранулоцитоза в първите месеци от започванетона лечението, като пикът е около третия месец. Затова се изсиква ежеседмичнопроследяване на бялата кръвна картина в първите 6 месеца, схема при която ще сеоткрият болните с начеваща агранулоцитоза, когато все още няма белези наинфекция и това ще даде възможност за мерки, които могат да спратпо-нататъшното развитие на агранулоцтозата, с избягване на смъртен изход (G. Honigfeld et al., 1998). Впоследно време фирмата производител позволява проследяването на бялата кръвнакартина да се осъществява веднаж на две седмици.
Мониториранетона бялата кръвна картина при тази честота създава определени трудности, но пъке с подчертано благоприятен ефект по отношение на други показатели -непрекъснатато и регулярно на кратки периоди проследяване на състоянието наболните, както това се осъществява в Англия и САЩ, където са организиранисъответни центрове, които проследяват стриктно бялата кръвна картина наболните, които се лекуват с лепонекс. Според различни автори редовното проследяване е една от причините рязко да се понижи честотата насуицид в болните, които са на лепонексово лечение; изчислява се, че лепонексътснижава с 85% потенциала от суицид (H. Y. Meltzer, 1995; H. Y. Meltzer, H. Fatemi, 1995; H. Y. Meltzer, 1998). Въввръзка с това е интересно съобщението на A. M. Fuchs (1994) засуицидността сред шизофренно болни в САЩ. В продължение на три години50,000 болни са били на лепонекс като от тях 15 са починали от суицид, а три сас суицид под въпрос. Като се има предвид предикцията, че само заедна година 100болни от 50,000 резистентни на лечение могат да завършат живота си чрезсуицид, може да се види изключителният успех от лечението слепонекс. Въз основа на това авторът заключава, че клиницистите които отхвърлятлепонекс “порадириск от агранулоцитоза фактически причиняват повече смърт сред тяхнатапациентна популация, отколкото да спасяват живота им” (A. M. Fuchs, 1994). Въввръзка с това е необходимо да се отбележи, че у нас за сега няма условия заорганизиране на специален център за проследяване на бялата кръвна картина вболни на лепонексово лечение, което не позволява стриктното мониториране набялата кръвна картина в съответните болни. Независимо от това лекарят езадължен при провежданена лечениес лепонекс да изисква от близките на болните да осигурят редовното мониториранена бялата кръвна картина в лекуваните с лепонекс болни, които са наизвънболнично лечение; в случая се предполага че в болнична обстановка сеспазват стриктно правилата за мониториране на бялата кръвна кратина при тезиболни. В противен случай при инциндент лекарят ще носи своята отговорност.
Във връзка сблагоприятния ефект върху честотата на суицида се обсъждат механизмите наблагоприятното повлияване от лепонекса (H. Y. Meltzer, 1998).Изхожда се от данните за връзката на снижената серотонергична активност съссуицида. По-конкретно, редукцията на централната серотонинова функция изглеждае свързана с тенденцията към суицидност, парасуицидност и импулсивно-агресивноповедение. Редукциятаот лепонекса на суицидния риск в шизофренно болни е в унисон с данните занеговите антидепресивни ефекти, които се постигат отчасти чрез нормализиране насеротонергичната функция. Известно е, че дълготрайното третиране с лепонексводи до засилено освобождаване на серотонин и допамин в префронталната кора векспериментални животни, като повишената наличност на серотонин и допамин можеда снижава суицидността в болни с шизофрения ( вж H. Y. Meltzer, 1998).
Рязкотоснижаване на сиуцид в шизофренно болни от лепонекс многократно компенсиразатрудненията от мониторирането на бялата кръвна картина, защото половината отслучаите на смърт сред шизофренно болните са осъществени чрез суицид, ачестотата на суицид сред шизофренните надвишава 50-кратно тези случаи средобщата популация.
Сега приагранулоцитоза по време на лепонексова терапия с по-голям лечебен успех сеприлагат 8 до 16 дни гранулоцит колония стимуиращ и гранулоцит-макрофагалноколония стимулиращ фактор, които рязко съкращават развоя на заболяването, атехния ефект се отбелязва още до третия ден (P. Krupp, P. Barnes, 1989).Има данни за приложението на тези препарати в болни с висок риск за развитие наагранулоцитоза, в които се предотвратява нейното развитие. Установява се ибързопреходна бенигнена неутропения (левкоцити под 3500/мм3) в 0.6%до 40.9% от третираните болни (M. Hummer et al., 1994). В тезислучаи се провежда двукратно седмично проследяване на бялата кръвна картина заизключване на агранулоцитоза. Установява се асимптомна еозинофилиия в 5 до 10%от тертираните болни, която изглежда е бенигнена, но налага да се изключатдруги причини за повишението на еозинофилите, още повече че те могат да саизраз на алергично състояние (вж C. R. Yong et al., 1998)..
ЕКСТРАПИРАМИДНИ СИМПТОМИ
Честотата на ЕПСпри лечениес лепонекс е равна на тази при працебо (J. Lieberman et al., 1986 ). Тазиатипичност се свързва с по-ниската степен на блокада на D2рецепттори от лепонекса, антихолинергичната му активност,блокадата на 5ХТ2 рецептори, еднаквият афинитет към D1 u D2рецептори, а благоприятното повлияване на късната дискенизия може дае свързано с взаимодействие с ГАМК-ергичните неврони в стриатума. Съобщава сеза различна честота на появата на акатизия по време на лепонексовото лечение.Това е в противоречие с данните за благоприятното повлияване на къснатаакатизия от лепонекс, като се редуцират някои от нейните симптоми по време натретиране с колазипин. Той повлиява благоприятно късната дискенизия в една частот болните; до сега няма данни за връзка на самия лепонекс с появата на къснадискинезия.
ПРОЛАКТИНЕМИЯ
лепонексът непредизвиква хиперпролактинемия у хора. Няма доказателства за наличиена клинични симптоми, свързани с хиперпролактинемия в болни, които са налепонексово лечение. Липсата на явна и продължителна хиперпролактинемия може дасе обясни с рецепторно афинитентния профил на лепонекса – неговият слаб D2 антагонизъми относително високата му блокадна 5ХТ2рецепторна мощ (вж M. B. Hamner, G. W. Arana, 1998).
ПРИПАДЪЦИ
Тонично-клоничниприпадъци се установяват по-често в периода на повишаване на дозата, в началотона приложението на лепонекса и при по висока дневна доза, напр. над 600 мг/ден.Честотата на припадъците е до 1-3% при доза 100-300 мг/ден и до 5% при доза600-900 мг/ден. Рязко се повишават ЕЕГ абнормностите при дози над 600 мг/ден (P. Toth, F. R. Frankenburg, 1994).Рискът от припадъци по време на лепонексова терапия е повишен при: (а) анамнезаза припадъци и черепно мозъчна травма, дори при ниски дози, (б)скоро след началото на терапията, (в) едновременно приложение на епилетогеннилекарства, (г) след прекратяване на лекарства, които повишават гърчовия праг,напр. бензодиазепините и (д) приемане на алкохол (P. Toth, F. R. Frankenburg, 1994;вж C. R. Young et al., 1998).Появата на лепонекс-индуциран припадък не е абсолютна контраиндикация запродължаване на лечението. При появата на припадът се изсиква: (а)мониториране на епи активността с ЕЕГ и консултация с невролог, (б) бавно ивнимателно покачване на дозата, с 12,5-25 мг през 2-4 дни (J. А. Lieberman, 1998),(в) редуциране на дозата, така че плазмената концентрацияна препарата да не надвишава 420 ηg/ml, (г) понижаванена дозата до 50%от тази, предшествувала припадъка, (д) разделяне на дневната дозана повече приеми, така че да се избягват пикове в плазмената концентрация, скоито могат да са свързани припадъците, (е) включване на антиконвулсанткато валпроат, който е най-подходящ според повлияването на ЕЕГ абнормностите впациенти на лепонекс, както и поради това, че той най-слабо повлияваметаболизма на лепонекса (J. C. Kando et al., 1994; вж C. R. Young et al., 1998).Карбамазепинът е свързан с неутропения. Той и фенитоинътповлияват метаболизма на лепонекса, поради което е по-добре да се избягват.
МИОКЛОНУС
Той се отбелязвав около 2% от болните на лепонексово лечение, локализиран е върху лицето, орофациалната област и алтернира от двете страни, като понякога се придружаваот слабост на крайниците. Симптомите се подобряват от прекъсване на лечениетоили от редуциране на дозата и от добавянето на антиконвулсант. Според някоитова са миоклонични припадъци, като в няколко случая са прогресиралив големи припадъци. И тъй като миоклоничните прояви могат да са предвестник натонично-клонични припадъци е индицирано да се редуцира лепонексовата доза илида се добави антиконвулсант ( валпроат) (вж C. R. Young et al., 1998).
СЕДИРАНЕ
Седирането енай-честия страничен ефект на лепонексовото лечение, като се появява най-малков 39% от лекуваните пациенти в слабо изразена форма в ранните периоди отлечението, след което към този страничен ефект се развива постепеннотолерантност (M. Burke, S. Sebastian, 1993).Седацията може да се преживява като виене на свят, възможно поради хипотония.Седацията, като страничен ефект на лепонекса, вероятно е израз на блокиранетоот препарата на хистаминовите Н1 рецептори, a1-адреноцепторите и М холинорецепторите. Прибавянето на други седиращи препаратиможе да екзацербира тези качества на лепонекса. Седацията катостраничен ефект на лепонексовото лечение може да се минимализира чрез прилаганена ниски дози вечерпреди лягане, използуване на субстанции, които съдържат кофeин и избягванена други ЦНС депресанти, напр. бензодиазепинови препарати (M. Burke, S. Sebastian, 1993; J. А. Lieberman, 1998).Вечерният прием на по-голямата част от ежедневната доза може даредуцира дневното седиране (R. G. Baldessarini, F. R. Franenburg, 1991; M. Burke, S. Sebastian, 1993; S. C. Miller, 1996).Метилфенидат, приеман сутрин, може да редуцира степента на седацията, обачеследва да се има предвид че самият метилфенидат е със странични ефекти,изразени в двигателни нарушения (S. C. Miller, 1996). Настоящето по-подробнообсъждане се налага от това, че някои болни не могат да толерират седацията отлепонекса, с последващо несъгласие за неговото продължаване.
ДЕЛИР
По-възрастни и сорганичен когнитивен дефицит могат да развият делир или обърканост по време налепонексова терапия. Състоянието, макар и временно, се коригира с интравенозноприложение на физостигмин, с което се доказва че той е причинен отантихолинергичните качества на лепонекса. Прибавянето на други антихолинергиции ЦНС депресанти води по-често до поява на делир. Тогава дозата се понижава, аслед това при нужда бавно се покачва ( вж C. R. Young et al., 1998).
ОБСЕСИВНО КОМПУЛСИВНИ СИМПТОМИ
До около 10% отболните на лепонекс развиват обсесивно компулсивна симптоматика,макар да не е доказана връзката й с колзапина. Допуска се, че лепонексовитеантисеротонергични ефекти са отговорни за появата на тези симптоми. Те стихватспонтанно за 1 до 3 седмици или такъв ефект се постига с редукция на дозата илис добавяне на блокери на серотониновия обратен захват ( вж C. R. Young et al., 1998).
НЕВРОЛЕПТИЧЕН МАЛИГНЕН СИНДРОМ
Съобщава се заслучаи с невролептичен малигнен синдром по време на лепонексово лечение,самостоятелно или в комбинация с литий (R. Chatterton, et al., 1996; A. Dalkilic, W. N. Grosch, 1997).Не е подходящо да се комбинира лепонекс с мускулно приложение на другантипсихотик, тъй като се предполага, че тази комбинация може да повишава рискаот невролептичен малигнен синдром ( вж C. R. Young et al., 1998).
ТАХИКАРДИЯ
В около 25% отболните вначалото на лечението с лепонекс сърдечните удари се покачват с около 10-15 за минута, къмкоето вследващите 4-6 седмици се развива толерантност (вж J. А. Lieberman, 1998;вж C. R. Young et al., 1998).Вероятно се отнася за антихолинергични ефекти, изразени като вагусоваинхибиция, а не за рефлексна тахикардия, вторична на хипотонията. Най-честатаабнормност на ЕКГе синусовата тахикардия, в която има промени на TS сегмент иизглаждане на Т вълна, които не са от клинично значение (вж C. R. Young et al., 1998). Вслучай, че тахикардията е дистрес за болния може да се прибегне до редуциранена дозата или до прибавяне на b–блокер, какъвтое пропранолол. Атенолол, относителен кардиоселективен блокер, се предпочита заастматици и диабетици, но той прониква по-малко през кръвно-мозъчната бариерапоради по-ниската си липофилност и води до по-лесна уморяемост. b–блокеритепонижават кръвното налягане и причиняват брадикардия. В случай, че се отнася завентрикулна тахикардия, напр.Torsades de pointes (вжСертиндол), последната може да е израз на промени вполаризацията на QRS остта и тя може да премине във вентрикулна фибрилациясъс спиране на сърдечната дейност ( вж J. А. Lieberman, 1998).
ОРТОСТАТИЧНА ХИПОТОНИЯ
В около 10% отболните, които се третират с колзапин, систолното кръвно налягане спада с около25 мм Нg стълб,а диастолното – с около 10 мм Hg стълб при промяна от седнало в право положение,промяна което се проиема като ортостатична хипотония. Към тазипромяна се развиватолерантност за 4-6 седмици. Ортостатичната хипотония се появява по-често прибързото покачване на дозата и в началото на лечението. Болните се оплакват отвиене на свят, притъмняване и са склонни към синкоп. Рядко ( 1 на 3000 болни)ортостатичната хипотония се свързва с колапс и спиране на дишането и сърцето(вж J. А. Lieberman, 1998).При повишжен рисок от този страничен ефект се мерикръвното налягане на пациентите в седнало, а след това и в правоположение в началото на терапията и при повишаване на дозата и им се препоръчвабавно преминаване от седнало в право положение, особено сутрин при ставане отлеглото и след нахранване. Антиадренергичните качества на лепонекса вероятно сав основата на ортостатичната хипотония. Ако е необходимо лечение на ортостатичнатахипотония се използуват минералкортикоиди, ефедрин (a-адренергичнеагонист) в дози от 25 до 150 мг/ден и дихидроерготамин, в доза 10 мг/ ден (A. B. Whitworth, W. W. Fleishhacker, 1995).Има две съобщения върху кардиомиопатия и кардиопулмонален шок, но приедновременно приложение и на други лекарствени средства, наличие на сърдечнипроблеми преди лечението и при развитие на агранулоцитоза (вж J. А. Lieberman, 1998).
СЛЮНООТДЕЛЯНЕ(СИАЛОРЕЯ)
Повишенотослюноотделяне се повявява в повече от болните на лепонексоватерапия, изразено в различна степен. Според някои автори това евторият по честота страничен ефект на лепонекса, а според други не се отбелязват разлики между лепонексово и плацебо третирани групи, поради коетонеговата честота се колебае между 0 и 80% (T. Rabinowitz, F. R. Franenburg, 1996).Към сиалореята не се развива толернатност. Макар че засиленото слюноотделяне повреме на колзапиновото лечение е бенигнен страничен ефект на тозипрепарат, в някои случаи болните се събуждат нощем с шокиращо усещане, коетоможе да се придружи от аспирация на слюнка. Освен това слюноотделянето есоциална преграда за болния. Не е ясна патофизиологията на сиалореята.Саливацията се усилва от холинергична и адренергична стимулация. лепонексът еблокер на повечето холинорецептори ( М1,2, 3 и М5), но еагонист на един тях (М4 рецептор) , който по тозимеханизъм би могъл да усилва саливацията. Може да се допустне, че чрезвключването на тезидва механизма (адренергична и холинергична стимулация) се засилнаслюноотделянето. Интересно е обаче защо в такъв случай блокадата на останалитеМ холинорецептори от лепонекса не възпрепятствува засилената саливация. В някоислучаи се използуват антихолинергици – амитриптилин ( 75-100 мг/дневно) ибензтропин (1-2 мг/дневно), но те повишават антихолинергичните ефекти налепонекса, поради което не се препоръчват в повече от случаите за третиране наповишеното лепонекс-свързано слюноотделяне (P. J. Copp et al., 1991). Успехе постигнат с един селективен мускарин 1 (М1) рецепторен антагонист.Наблюдаван е благоприятен ефект с клонидин, a–2адренергичен агонист, което подкрепя предположението за адренергичната роля влепонекс-свързаната хиперсаливация (вж J. А. Lieberman, 1998).лепонексът обаче е с тенденция да блокира антихипертоничният ефект наклонидина. Може да се препоръчва на болните да дъвчат дъвки без захар, а върхувъзглавниците нощем да поставят подходяща кърпа за попиване на слюнката.
КОНСТИПАЦИО
Запек се появявав около 14% от лекуваните с лепонекс, който в някои от случаите може да еизразен в по-силна степен (вж C. R. Young et al., 1998).Съобщават се случаи на илеус, свързани с обстипация, завършили със смърт (G. Hayes, B. Gibler, 1995).Констипацията, която се свързва с антихолинергичните ефекти на лепонекса, можеда се утежнява от прибавянето на други антихолинергици. Препоръчват се храни,богати на целулоза, движения, прием на повече течности. Прилагат се лаксативнисредства (J. P. John et al. 1995).Използуват се билкикато сена, но само в краткотрайни курсове поради настъпване на дегенеративнипромени в мускулите и нервите на колона.
ГАДЕНЕ
Този страниченефект се среща в около 11% от болните на лепонекс и е с тенденция да се появи впо-късните етапи от лечението. Патофизилогията не е ясна, като седопуска включването на антихолинергичните лепонексови ефекти, бавнотоизпразване на стомаха, повишената саливация и директни ефекти върхухипоталамуса. Използуват се антиацидни средства и Н2 блокери, катосе избягва циметидин, който инхибира Р-450 микрозомалнатасистема, поради което може да повиши плазменото ниво на лепонекса.Използуван е успешно метоклопрамид (J. A. Lieberman, 1998).
НАДАВАНЕ НА ТЕГЛО
Надаването натегло изглежда е доста чест страничен ефект – засяга до 75% от болните налепонексова терапия. При продължителна (над 3 години ) терапия над 80% отболните надават с около 10% от теглото си, а над 38% – поне с 20% от теглото си(H. Pijl, A. E. Meinders, 1996). Надаването на тегло е рисков фактор за сърдчносъдови разстройства, захарендиабет и някоитипове рак; освен това то може да води до несъгласие с провежданото лечение илипък да е стрес за болния ( J. P. John et al., 1995; H. Pijl, A. E. Meinders, 1996).Трудно е да се обясни механизмът на това нарушение, като се има предвид, че къмтеглото имат отношение различните лепонексови ефекти – хистаминергични,холинергични, ендокринни и метаболитни. лепонексовият серотонинов антагонизъмвероятно съучаствува в стимулацията на стремежа към захарните изделия.Препоръчва се диета, физически упражнения и обучение в храненето, което да есъобразено с ограничаване на теглото. Допуска се че литият протектира отнадаването на тегло; няма други медикаменти, с които може да се възпрепятствуватози страничен ефект. Може да се обсъди добавяне на SSRs (флуоксетин),който понижава апетита ( J. Curzon et al., 1997).
Допуска севъзможността хормонът лептин да има отношение към надаването на тегло.Предполага се че той блокира специфични рецептори в хипоталамуса, коитоснижават приема на храна и повишават енергийният разход. Установени са повишенинива на тозихормон в болни,които са били на краткотрайно лепонексово лечение. Следователно е възможно потози начин да се възпрепятствува механизма, чрез който се ограничава приема нахрана (вж A.Herran et al., 2001).
ХИПЕРГЛИКЕМИЯ,КЕТОАЦИДОЗА И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ
Досега са съобщени 17 болни с хипергликемия и кетоацидоза, като 10 са с хипергликемия, ав седем е установявана кетоацидоза (S. Mir. D. Taylor, 2001). В частот болните е предприето лечение с хипогликемични средства през устата, а вединични случай – с инсулин. Цитира се едно системно проследяване на 82 болни,лекувани с лепонекс за поява на хипергликемия, каквато е установявана в 52.4%от болните поне веднаж в продължение на проследявания 5 годишенпериод (вж S. Mir. D. Taylor, 2001).По-често тази промяна се установява в мъже, около 40 годишна вързраст и в не-Caucasions ипо-точно в афро-американци, азиатци и испанци.
В другосъобщение се анализират болните, лекувани с лепонекс, в които се установява захарендиабет ( K. A. Liebzeit et al., 2001).Съобщени са 20 болни, лекувани с лепонекс, в които в периода на товаантипсихотично лечение се развива диабет, вкл. и диабетна кетоацидоза. Засигурната връзка между лепонекса и диабета се съди по това, че в някои от тезислучаи при прекъсване на лепонексовото лечение изчезват диабетните симптоми,които отново се появяват след рестартиране на лепонексовото лечение ( вж K. A. Liebzeit et al., 2001).
ПОВИШАВАНЕ НА ЧЕРНОДРОБНИ ЕНЗИМИ
Отбелязва сепреходно и в умерена степен повишение на чернодробни ензими в проучване на 238болни ( M. Hummer et al., 1997).Нарядко има значително повишение на аланин трансферазата и на аспартатаминотрансферазата, но без клинични последствия. В отсъствие на симптоми нахепатотоксичност повишените тестове за чернодробна функция се оценяват катобиохимично изменение, а не като некротична чернодробна увреда. Все пак в тезислучаи е необходимо да се следи за жълтеница и за други белези нахепатотоксичност. Подходящо е преди започване на лечението да се изследватчернодробни ензими, които се мониторират периодично в началната фаза оттерапията (C. R. Young et al., 1998).
ЕНУРЕЗИС
Съобщавасе различна честотана незадържане на урината, която често е около 1% от болните на лечение слепонекс (M. A. Fuller et al. 1996). Тозипроцент може да е понижен тъй като болните не го съобщават с охота поради това,че ги е срам от подобни “произшествия”. Механизмът на този страничен ефект не еизвестен, като се предполага, че са от значение много дълбокият сън, обусловенот седиращите ефекти на лепонекса и задръжката на урината с последващопрепълване на мехура, поради антихолинергичните ефекти на препарата. Възможно еза този процес да е от значение a– адренергичнияантагонизъм на лепонекса. Препоръчва се пациентите да не приемат вода и дауринират преди лягане, а при възможност да бъдат събуждани за да уринират вопределени периоди от ноща. Отбелязва се успех от ефедрин, a–адренергиченагонист, с начална доза от 25 мг и постепенното му покачване ( с максималнадоза 150 мг) до настъпване на ефект. Съобщава се за успех с десмопресин,синтетичен аналог на антидиуретичния хормон вазопресин, даван във вид наинтраназално впръскване в доза 20-40 микрограма преди лягане. Съобщава се заприпадъци, вторични на десмопресин-свързана водна интоксикация. Отбелязан еуспех и с оксибутинин, който е антихолинергичен агент с антиспазмодичникачества, в дози 5-15 мг/ден (C. R. Young et al., 1998).
НАРУШЕНИЕ НА ТЕРМОРЕГУЛАЦИЯТА
В около 5% отболните на лечение с лепонекс се наблюдава леко и преходно нарушение натемпературата. В такива случаи е необходимо повишено внимание за настъпване наагранулоцитоза, с по-често мониториране на бялата кръвна картина, изследване наурината, белия дроб и общото соматично състояние. Също така е важно да сеизключи началото на невролептичен малигнен синдром, който може да сепояви по време на лепонексово лечение (C. R. Young et al., 1998).
В едно обобщениена The Cochrane Library (2001)върху 31 проучвания, обхващащи 2589 болни, сравняващи лепонексас типичните антипсихотици, се правят няколко заключения. (1). Установява сепо-често подобрение на шизофренната симптоматика с лепонекса, отколкото стипичните антипсихотици в краткосрочни и длъгосрочни проучвания, изразено впо-голяма редукция на симптоматиката. (2). Болните на лепонекс са ималипо-малко рецидиви при краткосрочните и дългосрочните проучвания. (3).лепонексът е бил по-добре приеман отколкото ниско мощните антипсихотици(хлорпромазин), като по този показател лепонексът не се е отличавал отхалоперидола. Болните са били по-удовлетворени от лепонекс, в сравнение стипичните антипсихотици, но са се оплаквали от хиперсаливация, повишение натемпературата и сънливост. (4). Най-голямо клинично подобрение са получавалиболните, които са били резистентни на типични антипсихотици, като 32% от тях сасе подобрявали от лепонекс. (5). По-голям е рискът за агранулоцитоза в болни вдетска възраст, по време на пубертета и в по-възрастни. (6). Необходими садопълнителни дългосрочни проучвания за оценка на глобалното и социалнофункциониране в обществото на болните, лекувани с лепонекс (K.Wahlbeck et al., 2001).
РЕЦЕПТОРНОАФИНИТЕТЕН ПРОФИЛ
лепонексът е свисок афинитет към 5ХТ2А и 5ХТ2С, 5ХТ6 и 5ХТ7рецептори, както и към D4, a1-адреноцептори,Н1 и М1, М2 и М4 холинорецептори.Препаратът е с умерен афинитет към 5ХТ3 рецептори, както и към D1,2,3,a2-адреноцептории М3 холинорецептори. Афинитетът му е нисък към 5ХТ4рецептори, сигма рецептори, b-адреноцептори ибензодиазепиновите рецептори. Особеностите на терапевтичните истраничните ефекти се свързват с балансираното съотношение между афинитета към D2 и 5ХТ2Арецептори, а според някои и с еднаквия афинтитет към D1 u D2рецептори, както и с афинитета му към други рецептори. В пациенти той блокира D2 допаминовирецептори в по-ниска степен (20%-67%), в сравнение със стандартнитеневролептици, с което се свързва по-ниския му потенциал да предизвикваекстрапирамидни симптоми, в сравнение със стандартните антипсихотици. Също впациенти той блокира над 80% от 5ХТ2А рецепторите, вкл. при нискадоза (125 мг/дневно). С този афинитет се свързва повлияването от лепонекса нанегативната симптоматика при шизофрения. Значителен е афинитетът на препаратакъм D4рецептори. В началото се предполагаше, че блокадата на D4рецепторите може да е от съществено значение, по-късно обаче това не сепотвърди. 5ХТ2Арецепторната ситмулация инхибира коровите глутаматергични неврони. Ако сабнормната (понижена) активност на коровите глутаматергични неврони се свързватнякои от когнитивните дефицити и на негативната симптоматика, тогава лепонексовитеантагонистични качества към 5ХТ2А рецептор могат да са отговорни заблагоприятното повлияване на някои от когнитивните дефицити и на негативнатасимптоматика. Допуска се също афинитетът му към a2 адреноцепторитеда е свързан с неговите терапевтични ефекти, като се има предвид, чеприбавянето на a2 адреноцепторнияантагонист идозоксам към стандартнтие антипсихотици засилва повлияването напозитивните и негативните симптоми в болни, които преди това не са повлияваниот лечението. Страничните ефекти също са свързани сафинитетните му характеристики към различни рецептори (вж странични ефекти).Както се изразяват някои автори лепонексът е “двуостър меч” поради по-широкияму рецепторно антагонистичен профил, който е в основата на неговия уникалентерапевтичен диапазон и на страничните ефекти.
ФАРМАКОКИНЕТИКА,ЛЕКАРСТВО-ЛЕКАРСТВО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Когато се отнасяза фармакокинетика следва да се имат предвид процесите чрез които организмът въздействувавърху лекарственото средство, за разлика от фармакодинамиката, която отразявапроцесите чрез които лекарственото средство въздействува върху ораганизма.лепонексът се абсорбира добре при пероралното му приложение, като този процесне се повлиява значимо от храната. Съществено елиминиране на препарата сеосъществява при първото преминаване (през чревната стена и черния дроб), скоето се обясняват ниските стойности на бионаличността – около 27-47%. Т. н. steady-state (постояннониво) на лепонекса се постига за около 5 дни, а полуживотът му е между 10 и 17 часа. Лекарството се метаболизира екстензивно от чернодробни ензими, CYP 1A2 и в по-малкастепен от CYP 2D6 u CYP 3A4 изоензими. Индуцеритеи инхибиторите на тези изоензими могат да повлияват нивото на лепонекса. Напр.флувоксамин, еритромицин и циметидин, като инхибират CYP 1A2 u CYP 3A4 водят доповишаване нивото на лепонекса, а тези, които индуцират чернодробния цитохром450 (CYP 1A2), катокарбамазепин, фенитоин и фенобарбитал и пушенето на цигари, понижават неговотоплазмено ниво. Увеличава се антихолинергичната му токсичност при добавяне надруги антихолинергици като антидепресанти. Възможно е крабамазепинътсинергистично да засилва супресията на костния мозък. Спрепарати, които блокират адренергични рецептори, може да настъпи по-силенхипотензивен ефект, отколкото от самостоятелното му приложение. Възможна ереспираторна супресия при комбинирането сбензодиазепини.
Трудно е да сенаправи точна предварителна преценка за възможни лекарствени взаимодействия,напр. рисперидонът, по време на превключване от единия към другия препарат,води до повишаване нивото на лепонекса, тъй като и той е субстрат (метаболизирасе) на CYP 2D6. Трудностите воценката на възможни лекарствени взаимодействия се увеличават при едновременноназначаване на повече лекарства. Полезно е лекарят да се ръководи от правилото,че по-често лекарствените взаимодействия са с по-голямо клинично значение впериодите на започване и прекратяване на лекарството. Затова се оценяват дозата ипродължителността на предшествуващата терапия и афинитетния потенциал назаместващите и заместваните лекарства към различните рецептори.
ШИЗОФРЕНИЯ И АНТИПСИХОТИЦИ. НЯКОИ ПРОБЛЕМИ И ПЕРСПЕКТИВИ
К. Миланов, В. Миланова
Настоящето е частІІ-ра от статията, написана за сп. Neurol Balk
ІІ. Лечение на шизофренията
Лечение на шизофренията до психофармакологичната ера. Лечението напсихичните разстройства, вкл. на шизофренията, има своята дълга история. Основните жалони в този продължителен път, койтое бил осеян с много трудности и неуспехи, са откритията на нови методи налечение. За един от тези методи, предназначен за лечение на паралитичнадеменция при сифилис, неговият откривател Julius Wagner von Jauregg, през 1927 г. получава Нобелова награда. Това става 40 години след като той случайнонаблюдава подобрение на психоза в болен, заразен с малария и 20 годинипо-късно, след като провеждаексперименти, в които инфектира с малария група болни със сифилис, с подобрениеот проведеното лечение (N. C. Andreasen & D. W. Black, 2000). Последвавъвеждането на други неспецифични методи на лечение като инсулин-коматознатерапия през 1927 г. от Manfred Sakel и барбитурат-индуциранакоматозна терапия, които след откриването на невролептици са изоставени поради рисковете и опасностите,които крият. През 1938 г. Cerletti и Bini въвеждат електроконвулсивната терапия, която и днес се прилага в субгрупапациенти с депресия и при други психични разстройства. Най-голямото събитие вобластта на терапията на психичните разстройства, в т. ч. на шизофренията еоткриването на хлопромазина и въвеждането му в психиатричната лечебна практикав началото на 50-те години през миналия век (вж. К. Миланов, В. Миланова,2003.).
Откриване на хлопромазина. През 1951 г.младият хирург-анестезиолог от френските военно-морски сили, Henri Laborit търсиантихистаминен препарат, с който да подобри тогавашните коктейли за анестезия,с оглед снижаване на травмата при хирургични интервенции. Основанието да търситочно такъв препарат е, че той дотогава е прилагал литичен “коктейл” заанестезия, в който е добавял фенотиазините prometazine, с антихистаминови качества (Phenergan) и Diethazin hydrochloride (Dipracol) (J. Thuillier,1999). Фенотиазините, прилагани самостоятелно предоперативно, а не в коктейл,са предизвиквали състояние на индиферентност у болния към събитията, коитопреди това са му въздействали. Н. Laborit, при случайна среща в Rhone-Poulenc Laboratory с Beal,химик-фармацефт, отговарящ за клинични изпитвания в тази лаборатория, гопита дали имат и могат ли да мупредоставят препарат, подобен на двата току що споменати, prometazine и Diethazine hydrochloride (H. Laborit, 1992). Beal му предоставя4560 RP препарата,който е синтезиран на 11. 12. 1950 г. от химика Paul Charpentier и първоначално е изследван фармакологично отмадам Simone Courvoisier върху животни.Химичната структура на 4560 RP молекулата е същата както на прометазина, с тази разлика, че в 4560 RP има още единатом – хлор. H. Laborit прибавя 4560 RP препарата къмкоктейлите за артифициална хибернация и провежда анестезия, заедно с неговияколега Pierre Huguenard, също младхирург-анестезиолог. Наблюдателните хирурзи-анестезиолози установяват, че тозикоктейл прави болните индеферентни към заобикалящото ги, без да стават сънливии без да губят съзнание. Това е основание, заедно с R. Aluame, през 1952година да препоръчат 4560 RP за лечение навъзбудата при психично болни, поради неговото “декондициониращо” действие (H. Laborit, 1992).
H. Laborit настойчивомоли неговата колежка психиатър Cоrnelia Quarti да извърши опитвърху себе си с 4560 RP. Опитът се есъстоял на 09. 11. 1951, в присъствието на двама психиатри, Chertoc и Mantassu, и на единанестезиолог, Lassner, но резултатитеса публикавани едва през 1982 от психиатъра Chertoc (H. Laborit, 1992). H. Laborit се опитва даубеди свои колеги психиатри от военната болница Val-de-Grace да изпробватлекарството върху техни манийни и ажитирани болни. Необходимо е било време, зада бъде прието предложението и на 19.01. 1952 психиатрите J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz от военнатаболница Val-de-Grace в Парижзапочват лечение на един възбуден боленс 4560 RP препарата, но вкомбинация с натриев тиопентонат и петидин и накрая с електрошок. Ефектът емного бърз, като се отчита успокоение само след еднодневно лечение(J.Thuillier, 1999; J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz, 1952; цит. по W. W. Shen, 1999).
Резултатите от приложението на 4560 RP препарата прианестезията на болни по време на операция, включително и повлияване напсихичното състояние, представени пред колегиум нахирурзите, правят впечатление на друг хирург, който ги разказва на братовчед си психиатъра Pierre Deniker и го съветва да изпробват този препарат. P . Deniker, без дапознава Laborit, изисква 4560 RP препарат. Наскорослед неговото използване във военната болница (от J. Hamon, J. Paraire и J. Velluz) той го прилага при болни с остри психози и остра възбуда в ръководеното от негоотделение в Университетската клиника по психиатрия, ръководена от проф. Jean Delay и базирана в Saint Anne Hospital вПариж. Разликата от опита във военната болница е, че P. Denikerприлага самостоятелно 4560 RP, без да прибавядруги лекарствени средства. Наблюденията си той докладва на J. Delay, който му разпорежда да започне широко изследване на ефекта на този препарат. Резултатите отлечението на 40 болни в периода от м. май до м.юли, 1952 г., J. Delay и P. Deniker представят в шест съобщения пред психиатриченколегиум. Задълбочените анализи сочат ефикасността на препарата в овладяване напсихозите, в т. ч. на възбудните състояния (J.Thuillier, 1999).Данните от първото си наблюдение те съобщават малко по-ранно от лекарите отвоенната болница (J. Delay, P. Deniker & J. M. Harl, 1952, цит. по W. W. Shen, 1999). Това емоментът, в който е открито ново лечениена психичните заболявания, с препарата 4560 RP, сега известенкато хлорпромазин. Този пръв препарат, хлорпромазин, и синтезираните след товахиляди невролептици, 40 от които савъведени в психиатричната терапевтична практика, изиграха революционна роля влечението и състоянието на психично болните по света, те бяха мощен стимул зазабележителни научни и практически разработки в областта на психиатрията ипрактически за нейното цялостно преобразяване. Затова откриването нахлопромазина и на другите невролептици, антидепресанти и бензодиазепини с правосе оценява като начало на нова ера в областта на психиатрията.
Откриване на лепонекса (Leponex). Лепонексът е синтезиран вкрая на 50-тте години на миналия век (в различни източници се посочват различни години, 1958, 1959 и 1960 г.) попрограма за създаване на антипсихотици с по-ниска склонност към индукция на ЕПС(S. Schmutz & E. Eichenberg, 1982, цит. по H. Y. Meltzer, 1997). Преди товадоминира становището, че антипсихотичните ефекти са неделими отекстрапирамидните симптоми (ЕПС), въз основа на което всички опити засинтезиране на нови антипсихотици са подчинени на това изискване. Компаниятапроизводител на лепонекса (лепонекс), Wander Pharmaceuticals в Берн, Швейцария, се колебае да го предоставина пазара, тъй като той не отговаря на концепцията на Haase, че “няма антипсихотичнаефикасност, ако няма ЕПС” (H. Hippius, 1989). Въпреки това,немски лекари психиатри и G. Stille от компанията производител поддържат ентусиазма и провеждат изследвания за да докажатпогрешността на хипотезата на Haas. В ранните проучвания на лепонекса (лепонекс) севключват хронично хоспитализирани болни, макар да не са изследвани специалнорезистентни на третиране шизофренно болни. В резултат на тези усилия лепонексъте въведен в клиничната практика, заради антипсихотичните му качества и въпрекиче не е склонен към предизвикване на ЕПС. Следват нови сътресения вутвърждаването му в клинична практика. Wander Pharmaceuticals e закупена от Sandoz Pharmaceuticals. От Финландияпостъпват съобщения за животозаплашваща агранулоцитоза, при лечението слепонекс (лепонекс), където през 1974 г. 8 болни са починали от товаусложнение. Препаратът е изтеглен от пазара, а опитите за неговото проучване сапрекъснати. Последват нови събития – болни в Европа, които са отговорили налепонекс и които са се адаптирали в обществото и са били готови да започнатработа, след неговото изтегляне са получили нови пристъпи, но не са повлияни отдруги антипсихотици (U. J. Povlsen et al., 1985; L. H. Lindström , 1988). По това времефармацефтичната компания Sandoz в САЩ иска разрешение за използването налепонекс (лепонекс) при лечение на болни с късна дискиназия и резистентни налечение с други антипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997). Във връзка с това се провеждаконтролиран опит с лепонекс (лепонекс), целта на който е да се установи далитой превъзхожда значително другите невролептици в лечението на резистентни налечение болни, за да се оправдае големият риск от агранулоцтозата (J. Kane et al., 1988). В това проучване30% от 248 болни, резистентни на невролептици, отговарят на лепонексовотолечение в продължение на 6 седмици, а пациентите, които не са толериралинепосредствено преди това халоперидол, са показали поносимост към лепонекса.Въз основа на тези резултати през 1990 г. лепонексът (лепонекс) е разрешен вСАЩ да се прилага при болни с резистентност към други невролептици и при болни,които не толерират други антипсихотици (H. Y. Meltzer, 1997). С това се давазелена улица за използване на лепонекса (лепонекс) в психиатричната практика исе откриват нови хоризонти пред антипсихотичната терапевтика. Вече е очевидно,че лепонексът притежава клинична ефективност и се отразява благоприятно напсихопатологията, социалното функциониране и качеството на живот и че той ес по-ниска склонност към ЕПС. лепонексътстава “златният стандарт” за планиране, синтез, експериментиране и клиничносравняване на нови атипични антипсихотици.
Дефиниции и класификация на антипсихотиците
Дефиниции на различните термини на невролептиците(антипсихотиците). Антипсихотиците са известни още като невролептици, големитранквилизатори и антишизофренни лекарства. Терминът невролептици е въведен отизвестните френски изследователи психиатри J. Delay и P. Deniker вначалото на 50-те години на миналия век заради тяхното качество да предизвикватневролептичен синдром (невролепсия). Този синдром се изразява в понижение на спонтаннатадвигателната активност, редуциране на инициативността и афекта, както и в дезинтересираност къмобкръжаващата среда и потискане на комплексното поведение (B. Guze et al., 1992). В края на40-те и началото на 50-те години наминалия век проучването на фенотиазините се е фокусирало върху тяхната способност да снижават повишеното вниманиекато метод за потенциране на анестезията (вж по-горе за търсенията на H. Laborit). В началото наприложението на невролептиците се еприемало, че невролепсията (невролептичният синдром) е необходимо качество налекарството за постигане на антипсихотичен ефект. Сега е ясно, че този синдромне корелира с терапевтичното действие, убедително доказателство за което елепонексът (лепонекс), който притежава антипсихотична ефективност, без дапредизвиква невролепсия. Симптомите на невролепсията са странични ефекти,неприятни и нежелани за болните и често са причина за несъгласие с лечението, апонякога и за прекъсването му.
Названиетоголеми транквилизатори идва от качестото на тези средства често да предизвикватседация. Тя обаче не е необходима за постигане на антипсихотичен ефект и къмнея с времето се развива теларностност, без това да променя антипсихотичнитеефекти. Освен това редица транквилизатори са без антипсихотични ефекти.
Терминътантишизофренни лекарства също не е достатъчно защитим, защото те повлияват терапевтично, освен шизофреннатасимптоматика, и други психотични състояния като органични психози, афективниразстройства с психотични черти, шизоафективно разстройство, шизофреноформноразстройство, параноидни състояния, кратки реактивни психози и атипични психози(B. Guze et al., 1992).
Терминътантипсихотици е свързан с ефекта им да повлияват психотичната симптоматика – налудности, халюцинации и мисловниразстройства. Този термин също е дискусионен, тъй като антипсихотиците повлияват различни психични нарушения, коитоне са в рамките на психотичното състояние. В последно време се възобновявакритиката към този термин, защото е травмиращ за пациенти и техни близки порадитова, че в термина е включена и думата психотичност. Според тях за атпичините антипсихотици е по-подходящоназванието невролептици, което е свързано с термина “неврон” и не предизвикваподобна асоциация с понятието психоза втези болни, чието разстройство не е с психотична компонента, каквито са напр.тревожните разстройства (напр. обсесивно компуливното), за които атипичнитеантипсихотици са показани ( S. Kasper & J. Zohar, 2003). Понастоящем всепо-широко се приема терминът антипсихотици, който ние също използваме в настоящата статия. Антипсихотиците серазделят на две групи – конвенционални (невролептици) и атипични. Законвенционалните антипсихотици запазваме и термина невролептици.
Класификация на конвенционалните антипсихотици. Невролептиците или типичнитеантипсихотици се разделят на шест големи химични групи: (1) фенотиазини,към които спадат – (а) субгрупата на алифатните фенотизини, с представителхлопромазин, (б) субгрупата на пиперидиновите фенотиазини, с представителтиоридазин и мезоридазин, (в) субгрупата на пиперазините, с представителифлуфеназин (модитен и модитен деканоат) и трифлуоперазин (флуперин, който не сепроизвежда вече у нас и стелазин, който не се намира у нас); (2) тиоксантени,с представители тиотиксен (хлорпротиксен) и флупентиксол (флуанксол) и клопентиксол(клопиксол); (3) бутирофеноните, с представител халоперидол (халоперидол илихалдол); (4) дифенилпиперидини, с представител пимозид (орап); (5) дибензоксазепини,с представител локсапин (локситан); и (6) дихидроиндолони, спредставител молиндон (мобан). Тук посочените препарати, принадлежащи къмшестте групи, се различават по химическата си структура, която е от значение затехните фармакологични отнасяния. Фенотиазиновата молекула се характеризира стрипръстенна структура, с 6-членен среден пръстен, като активността на вяскагрупа зависи от субституирането (заместването) на 10-та позиция. Моща на всекиот тези препарати се влияе от субституирането на 2-ра позиция, напр.заместването на втора позиция с трифлуорометилна група обуславя засилване наантипсихотичната мощ на препарата (модитен, флуперин, стелазин) (S. R. Marder, 1998).
Класификация на атипичните антипсихотици. Разликите вхимическата структура между отделните атипични антипсихотици не се подчиняватна определен принцип. Те са обединени отклиничните ефекти и особеностите, по които се отличават от конвенционалнитеантипсихотици. Някои от атипичните антипсихотици са подобни споредрецепторноафинитетния си профил на лепонекса (оланзапин и кветиапин), а другиса в субгрупата, в която рецепторноафинитетния профил в голяма степен се свеждадо антагонизъм към два вида рецептори – D2 и 5ХТ2(рисперидон, сертиндол и зипразидон).
Критерии за атипичност на антипсихотиците. Атипичните антипсихотици се отличават отконвенционалните по това, (1) че не индуцират екстрапирамидни симптоми (ЕПС)или ги индуцират в значимо по-ниска степен и това е първият критерий заатипичност, който се приема от всички автори. Другият критерии е, (2) че те сас по-широк терапевтичен обхват, като повлияват негативните и афективнитесимптоми и различни страни от когнитивността. Освен това (3) те не предизвикватили предизвикват в много-по-ниска степен пролактинемия.
ЕПС, индуцираниот антипсихотиците, са свързани снарушена стриатумна функция, в основата на което е снижена или прекъснатаДА-ергична трансмисия, поради блокада на допамин D2 рецепторите(фиг. 2). Ключовият момент в този процес е, че конвенционалните антипсихотициблокират допамин D2 рецепторите в стриатума с дозата, с коятоосъществяват антипсихотичните си ефекти, които те постигат чрез блокада също надопамин D2 рецепторите влимбичната област и по-точно в н. акумбенс. Това се означава като тесентерапевтичен прозорец.
Атипичнитеантипсихотици, с дозите, с които те постигат антипсихотични ефекти, притежаватпо-ниска склонност да индуцират ЕПС.Следователно атипичните антипсихотици, в терапевтичните дози, блокират допамин D2 рецепторите влимбичната област (н. акумбенс) и неснижават (поне достатъчно) ДА-ергичнататрансмисия в стриатума, за да сепоявяват по-грубо изразени ЕПС (фиг. 2). Изводът е, че атипичните антипсихотициупражняват анатомично селективно повлияване на ДА-ергичната система. Тезиклинични данни се потвърждават от електрофизиологични и биохимични изследвания. Напр.конвенционалните антипсихотици водят до развитие на деполаризационен блок вДА-ергичните неврони, които се проецират от субстанция нигра до стриатума и отсубстанция нигра до н. акумбенс. По тозиначин те снижават или прекъсват ДА-ергичната трансмисия в н. акумбенс истриатум (фиг. 2). В тези области, н.акумбенс и стриатум, конвенционалнитеантипсихотици активират ранните гени. Атипичните антипсихотици въвеждат вдеполаризационен блок ДА-ергичните неврони и активират ранните гени само в н.акумбенс, без да предизвикват такива промени в стриатума. Тезиелектрофизиологични и биохимични изследвания показват, че атипичнитеантипсихотици повлияват селективно анатомично ДА-ергичната трансмисия и с товае свързано тяхното качество да не индуцират ЕПС с дози, с които те постигаттерапевтичен антипсихотичен ефект.
Споредрецепторноафинитетните характеристики, атипичните антипсихотици се отличават отконвенционалните по тяхната способност да блокират серотониновите 5ХТ2 рецептори. Стимулирането на тезисеротонинови рецептори води до снижено освобождаване на ДА от ДА-ергичнитеневрони. Поради това блокадата на 5ХТ2 рецептори от атипичните антипсихотициводи до нормализиране (покачване) на ДА освобождаване, при което се повлияват благоприятно негативните симптоми инякои параметри от когнитивността.
Успехи в психофармакологичното лечение на шизофренията и други психични разстройства
Антипсихотицитеса крайъгълният камък за третиране на акутни психотични състояния и санезаменими за провеждане на поддържащо лечение на шизофрения. Те се използват залечение и на други психотични състояниякато кратки реактивни психотични епизоди, шизофренноформни и шизоафективнипсихози, налудни разстройства и психотични симптоми при афективни разстройстваи други психотични синдроми. Антипсихотиците се прилагат още при органичнизаболявания като деменции, интоксикационни състояния, органични мозъчнисиндроми и при някои соматични заболявания, придружени от психични нарушения.Понякога са полезни при поведенечески разстройства и други психични проблемикато аутизъм, разстройства на импулсивния контрол, личностни и сексуалниразстройства, Турет синдром. В някои случаи се прилагат при безсъние, хълцане,заекване, повръщане, пруритус. Изводът, който може да се направи от този списъкна индикациите на антипсихотиците, е че те са ключовото лечебно средство зашизофренията и са с много широк спектър на действие при психични разстройства.
Терапевтични ефекти на антипсихотиците при шизофрения. Антипсихотиците, конвенционални и атипични, се прилагат суспех при акутни състояния (остри епизоди и екзацербации) в шизофренно болни. Втези случаи те подобряват в различна степен психотичните състояния на болните,като се започне от незначително повлияване до значително (а в някои случаи ипълно) подобрение. Най-отчетливо е повлияването на позитивните симптоми идезорганизирания синдром. Конвенционалните антипсихотици повлияват негативнитесимптоми, вторични на позитивната симптоматика, а атипичните подобряватвторичните негативни симптоми, свързани с позитивната симптоматика, афективнитесимптоми и вероятно и първичните негативни симптоми. Конвенционалнитеантипсихотици са с малък ефект (ако въобще го имат) на афективните симптоми,докато атипичните антипсихотици повлияват афективните симптоми. Когнитивнитедефицити не се повлияват от конвеционалните антипсихотици, но се подобряват(поне някои параметри на когнитивността) от атипичните антипсихотици.
Терапевтични ефекти на антипсихотиците при психотични и непсихотични състояния, извън шизофренията.Конвенционалните антипсихотици, особено мощните като халоперидола, са ефективнипри манийни състояния. Те превъзхождат стабилизаторите на настроението (литий иантиконвулсанти) по бързината на настъпване на терапевтичнен ефект в началотона лечението, но при по-продължително, вкл. и поддържащо лечение са с риск от развитие на късна дисксинезия. Освен това, тяхнотоприложеение е свързано с появата на други (акутни) екстрапирамидни симптоми(ЕПС). Атипичните антипсихотици са подходящи за лечението на манийни състояния,в рамките на шизофрения, шизоафективно и шизофреноформно разстройство и биполарно разстройство тип І, като сеприлагат самостоятелно или в комбинация със стабилизатори на настроението. Оттях оланзапинът е разрешен в САЩ за лечение на манийни състояния. Порадиниската им склонност към индукция на ЕПС, вкл. и късна дискинезия те саподходящи и за поддържащо лечение при болни с манийни епизоди (биполарноразстройство тип І).
Атипичнитеантипсихотици са ефективни при депресии, с психотична компонента, в рамките нашизофрения, шизоафективно и шизофреноформно разстройство и биполарно разстройство тип І. Във връзка стези техни особености атипичните антипсихотици, и по-специално оланзапин илепонекс, се включват в групата на стабилизаторите на настроението. лепонексъте ефективен и при резистентни на лечението болни с афективни разстройства,особено на тези с манийни епизоди. Нещо повече, атипичните антипсихотиципоказват по-висока ефективност при болни с афективни разстройства, отколкотопри шизофрения, а наличието на манийни симптоми е прогностичен белег за терапевтичен успех.
Недостатъци и проблеми на антипсихотиците прилечението на шизофренията и на други психични разстройства
Недостатъци и проблеми на конвенционалните антипсихотици. Сред най-съществените недостатъци и проблеми наконвенционалните антипсихотици е качеството им да индуцират нежелани (странични) ефекти, от които ключовомясто заемат екстрапирамидните симптоми (ЕПС). В първите дни от лечението, вмалък процент от болните, се появяват акутни дистонни реакции, а в по-голямпроцент – акатизия; малко по-късно (след седмица) се индуцират белези и симптоми на паркинсонизъм, синдром, койтосе означава като невролпетично индуциран Паркинсонов синдром. И още по-късно вчаст от болните се появява късната дискинезия, чиято прогноза в част от болнитее сериозна, защото може да персистира трайно и да води до инвалидизиране, освенче трудно се повлиява от досега използваните лечебни средства (вж. К. Миланов,В. Миланова, 2003). Естеството, трайността и неповлияването на късната дискинезияса толкова големи проблеми, че те са били главните стимули за търсене на новиантипсихотици. ЕПС се индуцират по-често от мощните конвенционалниантипсихотици, както и от по-продължителното лечение с високи дози. Към другитенежелани странични ефекти са хиперпролактинемията (по-често също от мощнитеантипсихотици), седацията, снижаването на гърчовия праг (по-често от нискомощните конвенционални антипсихотици), по-рядко се появява и животозаплашващияневролептичен малигнен синдром. В част от третираните болни, по-често отнискомощните конвенционални антипсихотици, се отбелязва наддаване на теглото инарушения в сърдечно-съдовата система – проводникови нарушения, ортостатична хипотония и ЕКГ промени (вж. К. Миланов,В. Миланова). Изброените странични ефекти са сериозно ограничение за пълноценно провеждане на лечение наболните. Точно в тази посока страничните ефекти на конвенционалнитеантипсихотици “допринасят” с ЕПС за “особения” вид на болните. Един пациент (Ч.И.) шеговито отбелязваше: “Аз съм ламариненият човек”.
Къмограниченията се отнасят контраиндикациите за провеждане на лечението, напр.повторно появяване на невролептичен малигнен сисндром, сериозни проводникови сърдечни нарушения,невъзможност за толериране на ЕПС, снижен гърчов праг и други.
От ограничениятана конвенционалните антипсихотици най–същественотое, че голям процент от болните се повлиява частично, а друга част оставарефрактерна към това лечение. 1. До 50% от шизофренно болните, според различниизследвания, не се подобряват достатъчно от конвенционалните невролептици, каточесто остават да персистират в различна степен позитивните симптоми,незначително се редуцират депресивните симптоми и не се повлияват първичнитенегативни симптоми и когнитивните дефицити, в резултат на което се понижава функционирането и се влошава благополучието на болните. 2. Около 10 -15% от пациените с първи епизод не отговарят или пък отговарят частично наантипсипхотиците. Тази част нараства до 30% при следващите поредни епизоди. 3.В 15-30% от болните, които са получили добър терапевтичен ефект, се появяватнови пристъпи в следващите 1-2 години на фона на провеждана антипсихотичнатерапия. 4. В голяма част от болните – до 80%, се появяват нови пристъпи впериод от две години след спиране на поддържащото лечение с антипсихотици, катос риск за пореден пристъп са всички пациенти, вкл. тези които са били стабилнии са функционирали добре преди това.
Недостатъчните терапевтични ефекти са свързани с различни фактори и причини. Една от тях енеадекватна (по-ниска) доза на антипсихотика, поради това, че: (а) назначената доза е по-ниска отоптималната терапевтична, (б) болните неприемат назначеното лекарство или (в) гоприемат нередовно, поради несъгласие с провежданото лечение, (г) болните не са в състояние да организират редовно неговия прием или (д)не го приемат поради странични ефекти. В част от болните недостатъчният ефект есвързан с фактори от фармакокинетично естество. В трета част от болните не сепостига терапевтичен ефект поради вида на симптоматиката, напр. негативнисимптоми. В някои от болните отсъства терапевтичен ефект тъй като стандартнитеантипсихотици не повлияват симптоматиката в тях, независимо от това, че нямафармакокинетични причини за това и въпреки че те приемат редовно назначената имдоза. Отнася се за болни, които са резистентни (рефрактерни) към прилаганатафармакотерапия и които се означават като нонриспондърс (nonresponders).
В резултат натова голяма част от шизофренно болните остават с хронично протичане назаболяването за цял живот, с пълна загуба на работоспособността и външен вид иповедение, които отделят шизофренно болния от обществото.
Недостатъци в лечението на шизофрениятас атипични антипсихотици. Недостатъцитена атипичните антипсихотици могат да се разделят условно в две групи:недостатъчно терапевтично повлияване и индукция на странични ефекти.Склонността на атипичните антипсихотици към индукция на странични ефекти епредставена в статията Атипични антипсихотици, GP News, брой 2004. Компаниите производителки сравняватефектите на атипичните антипсихотици с тези на конвенционалните и наплацебо, изразени в проценти от болните,които се повлияват в различни степени(снижаване на различните симптоми с 20, 30, 40, 50 и нарядко над 50%). Не сеанализират обаче специално въпросите, свързани с това каква част от болните сеповлияват от атипичните антипсихотици в по-висока степен, напр. 60 и повечепроцента. Затова е трудно да се разберекаква част от болните не са повлияни от атипичните антипсихотици. За тозипоказател би могло да се съди по данните за конвенционалнитеантипсихотици, като се знае, че атипичните повлияват позитивната симптоматикапочти еднакво с конвенционалните или по-значително; освен това те повлияват негативната (сигурновторичната и възможно отчасти първичната) симптоматика и някои от параметритена когнитивността. Според A. Abi-Dargham (2003) “Обратно на широко възприетото становище, антипсихотиците имат само частичнаефикасност срещу позитивните симптоми. Съществена част от шизофреннитепациенти, възможно една трета, остават активно психотични,въпреки подходящата и продължителна блокада на D2рецепторите”, вкл. с атипични антипсихотици (Weiden et al., 1996). В еднопроучване се установява, че за 1година лечение с рисперидон (rispolept) сепостига 60% подобрение само в 21% от 684 пациенти (C. Merideth et al., 1998, цит по S. Stahl, 2003).Следователно, и атипичните антипсихотици оставят неповлияни или недостатъчноповлияни значителен процент от шизофренно болните. Според S. Stahl (2003) “Повечетопациенти преживяват частичен отговор, с 20-50% снижаване на точките по КраткатаПсихиатрична Скала. Отговорите по-големи от 50%, макар да се появяват понякогаса редки и са нереалистична цел на третирането”. И още: “ Повечето клинични опитиопределят отговора в 20-30% обхват, но клиничното значение на това вежедневното третиране на шизофренията е дискусионно. Редукция на симптомите с20-30% не е толкова голяма (dramatic) за пациентите и се оценява катонезадоволителна от психиатъра, който прави опити да започне политерапия”.
Обобщение. Антипсихотиците повлияват позитивнатасимптоматика на шизофненията в голяма степен и в голям дял от болните. Едначаст от болните обаче са резистенти към антипсихотиците още в началото налечението, а други развиват рефрактерност по-късно. По-същество се повлияват недостатъчно или не сеповлияват първичните негативни симптоми. Малко от различните аспекти накогнитивността се повлияват в достатъчна степен от атипичните антипсихотици.Недостатъчно се повлияват в част от болните афективните симптоми. Справедливо еда се отбележи, че в голям процент от шизофренно болните се постига подобрение,но в графата подобрение се включвасъщо снижаването на болестните симптомии в малка степен. От обобщението върху изхода на 51,800 шизофренни пациенти,проучени в 320 изследвания, се установява, че 40% от тях са били оценени катоподобрени, като в термина подобрение се включват “възстановяване”, “ремисия”или “наличето на минимални симптоми” ( цит. по N. C. Andreasen & D. W. Black, 2001). Къмспоменатите по-горе негативни резултати от антипсихотичното лечение се прибавятнякои от страничните ефекти, напр. ЕПС, на конвенционалните антипсихотици, и впо-малка част от лекуваните с атипичните антипсихотици. Много голяма част отболните са неработоспособни. Напр. в известното проучване на 186 шизофренноболни, пребивавали в психиатричната болница в Jowa, в периода 1934-1944 г ипроследени по-късно за продължителен период се установява, че 58% никога не саработили, а 35% са били икономически продуктивни; при повторен анализ на тезиболни се установява, че само 2-ма от тях са били напълно безсимптомни, т. е. теса имали “нула симптоми” (цит. по N. C. Andreasen & D. W. Black, 2001). Всичко това се отразява определено негативно навъншния вид на шизофренно болните, тяхната работоспособност, качеството наживот и общото благополучие. Като цяло огромната част от шизофренно болните садалеч от предболестното си психично ниво. Рискът от суицид е увеличен около 50пъти, в сравнение със здравата популация. При тази картина е естествено пришизофренно болните да са много по-чести соматичните неблагополучия, с многоголямо повишение на смъртността, поради естествени и неестествени причини (N. C. Andreasen & D. W. Black, 2001).
Механизми, с които е свързана атипичността на атипичните антипсихотици
Широкоприеманото мнение понастоящем е, че основният механизъм на терапевтичнотодействие, индукцията на ЕПС и хиперпролактинемията от конвенционалнитеантипсихотици е свързан с блокадата на D2 рецепторите.Смята се също, че и атипичните антипсихотици осъществяват своят антипсихотиченефект (контролиране на позитивната симптоматика) чрез блокадата на D2 рецепторите.Все още се дискутира обаче за механизмите, с които са свързани атипичнитеклинични ефекти на атипичните антипсихотици – тяхната по-ниска склонност заиндукция на ЕПС и пролактинемия и разширения терапевтичен обхват, с повлияване и на негативната (вторична,а възможно и първична) симптоматика, благоприятното повлияване на някои отпараметрите, които отразяват различни аспекти на когнитивността иблагоприятното повлияване на афективните симптоми. Тук излагаме някои отпо-новите схващания върху този проблем.
1. S. Kapur & P. Seeman (2000) предлагат хипотеза, според която в основата на атипичността е по-бързата дисоциация налекарството от D2 рецепторите. За да се постигне окупация надостатъчен дял от D2 рецепторите, при по-бързата дисоциация налекарствената молекула, е необходимо антипсихотикът да се прилага в по-високадоза. По този начин се постига достатъчна блокада на D2 рецепторите, зада се постигне антипсихотичен ефект, но недостатъчна – за да се нарушитрансмисията в нигростриатумния път, за да се индуцират ЕПС. Степента наокупиране на D2 рецепторите отлепонекса (лепонекс) и кветиапина (сероквел), при която се осъществяваттерапевтични ефекти, е очевидно по-ниска, в сравнение с конвенционалнитеантипсихотици и останалите атипични антипсихотици. Доказателствата за това са:(а) лепонексът и кветиапинът са с по-нисък афинитет към D2 рецепторите,което е в тясна връзка с по-бързото дисоцииране от рецептора, (б) с РЕТизследване се установява окупиране на значимо по-малка част от D2 рецепторите стези два антипсихотика, в сравнение с останалите атипични антипсихотици, притерапевтични дози, (в) лепонексът и кветиапинът се използват в относителнопо-високи дози, за да се постигне антипсихотичен ефект (S. Kapur & Р. Seeman (2000). Предполага се,че при бързата дисоциация на лекарството от рецептора времето на свързаност наблокера с рецептора се скъсява. А само по-дъготрайното блокиране на D2 рецепторите води до прекъсване на регулярно възникващите ипропагиращи потенциали и на т. н. базово тонично освобождаване на квантидопамин, което е в основата на ЕПС. Такова трайно антагонизиране на регулярнитеимпулси (базовата тонична активност) настъпва от трайното свързване наконвенционален антипсихотик с D2 рецепторите, което води до ЕПС (S. Stahl, 2003).
Трудностите натази хипотеза са, че с този механизъм не се обяснява повлияването от лепонексана шизофренно болните, рефрактерни на лечение с конвенционални антипсихотици ине могат да се обяснят предимствата на тези антипсихотици при повлияването нанегативните и афективните симптоми и накогнитивността (S. Kapur & Р. Seeman (2000). И това което е най-същественое, че другите атипични антипсихотици, рисперидон, оланзапин, зипразидон,сертиндол и амисулприд не са с такава висока дисоциационна скорост или пък тя все още не изследвана (S. Kapur (2003) обсъжда възможността някои от тези средства(сертиндол) също да са с по-висока скорост на дисоциация от D2 рецепторите, носкоро след приема на лекарството, а не в следващите (напр. след 12 ч) часове. Вподкрепа на своята хипотеза S. Kapur (2003) привежда следният пример. Засега сеприема, че съотношението 5ХТ2/D2 афинитет епредиктор на атипичността на отделните атипични антипсихотици.Рисперидонът е с много по-високосъотношение (~20) на афинитета към двата рецептора от това на оланзапин(~8), който пък е с по-високо съотношение от това за кветиапина (~2). Товаподреждане обаче не е в унисон с действителния ред на тези три антиписотикаспоред индукцията на ЕПС, защото е известно, че рисперидонът индуцира малкопо-често ЕПС от оланзапина, а последния индуцира много по-често ЕПС в сравнениес кветиапина. Подреждането според индуциране на ЕПС (като сезапочва с най-рядко появяване на ЕПС) съотвества на подреждането нисъкафинитет/бърза дисоциация, което е както следва: кветиапин > оланзапин >рисперидон.
2. Другата хипотеза за механизмите на атипичността на лепонекса и по-новите антипсихотицинасочва вниманието към серотониновите рецептори (H. Meltzer, 2003). Тази идеявъзниква след като се открива високиялепонексов афинитет и тозина по-новите атипични средства към 5ХТ2А рецептора. По-късно сеустановява, че атипичните антипсихотици и едновременното приложение населективни антагонисти на 5ХТ2А рецептор с D2 блокери,повишават екстрацелуларната концентрация на допамина в префронталните коровиобласти, в сравнение с нигростриатумната област (H. Meltzer, 2003). Поведенческитекорови функции, свързани с блокадата на D2 рецептор от халоперидол, се засилват отедновременното приложение на серотонинови и допаминови блокери, коетопотвърждава и на функционално ниво синергизма между антагонизирането на 5ХТ2Аи D2 рецептори (H. Meltzer, 2003). Синергизмът между атипичен антипсихотик (който е 5ХТ2А рецепторен антагонист ) ихалоперидол (който е D2 блокер) епо-силен при по-ниски дози халоперидол (H. Meltzer, 2003), коетопоказва, че при по-ниска степен на блокада на D2 рецептори, съчетана с блокада на 5ХТ2Арецептор се повишава допаминовото коровониво, в сравнение с допаминовото ниво в нигростпатумната област и се постигаантипсихотичен ефект, заедно с по-ниска степен на ЕПС.
Следователно, съчетаният антагонистичен ефект върху 5ХТ2А /D2 рецептори отатипичните антипсихотици води до две особености в техните клинични ефекти –липса на ЕПС при ниски дози на D2 блокера изасилен ефект върху негативните симптоми и когнитивните дефицити, чрезповишеното допаминово ниво в екстрацелуларните корови префронтални области. Споредтази хипотеза също се отчита, че в основата на антипсихотичния ефект на всичкиантипсихотици, конвенционални и атипични, е блокадата на допаминовите D2 рецептори (S. Kapur & Р. Seeman (2000).
Ефектът наповишеното допаминово освобождаване в префронталнокоровите области се усилва отблокадата на 5ХТ2С рецептор и от стимулацията на 5ХТ1А рецептор.Затова тези от атипичните антипсихотици, които имат съответния афинитет и към5ХТ2С и към 5ХТ1А вероятно ще засилват в по-висока степендопаминовото корово освобождаване (H. Meltzer, 2003). В товаотношение се очертава разлика между отделните атипични антипсихотици, напр.лепонекс, арипипразол и зипразидон са с афинитет и към трите рецептора, 5ХТ2А,5ХТ2С и 5ХТ1А; оланзапин се свързва с два от тезирецептори, 5ХТ2А и 5ХТ2С, а кветиапин – с 5ХТ2Аи 5ХТ1А; рисперидон се свързва само с един серотонинов рецептор, 5ХТ2А. Значението на тези разлики между отделнитеатипични антипсихотици може да се отразява на степентта на потенцирането надопаминовото освобождаване в префронталната кора, предизвиквано от D2 рецепторната блокада.
С по-високотониво на екстрацелуларния допамин в префронталната кора е свързана по-ниската степен на изразеност на ЕПС. В основата на тази атипичност стои следниятмеханизъм. Повишаването на допаминовото освобждаване в префронталната област сепостига при по-ниски дози D2 блокер, напр.халоперидол, а с по-ниска доза халоперидол не се индуцират ЕПС или ако се индуциратте са значимо по-слабо изразени. По-високата допаминова концентрация впрефронталната кора е в основата на другата атипична характеристика, т. е по-ефикасното повлияване на негативната симптоматика и когнитивността.Механизмите на това повлияване се обясняват както следва. По-високатадопаминова концентрация, чрез стимулацията на D1 рецептор,преобладаващ в префронталната кора, е в основата на по-ефикасна допаминоватрансмисия. Тя на свой ред води до преодоляване на хипофронталността, с която есвързана негативната симптоматика и до нормализиране на работещата памет идруги когнитивни функции (H. Meltzer, 2003).
3. Според хипотезата на A. Carlsson (2003), терапевтичниятефект на антипсихотиците следва да се осъществява чрез стабилизиране напроцеса на освобождаване на ДА от пресинапса на допаминергичния неврон.
Съгласно тозипринцип се търсятдопаминови стабилизатори, или лекарства, които са способни да окупиратфункционално антагонистично пре- и постсинаптично рецепторите и да регулираттяхното активиране по такъв начин щото тоничната базова допаминергичнаактивация да остане по същество непроменена, а фазовата екцесивна допаминергична активност да еатенюирана (A. Carlsson, 2003). Такъв ефектмогат да осъществяват парциалните агонисти при D2 авторецепторите – те при понижено изходно нивона ДА-ергичната активност действат като антагонисти на D2 авторецепторите, с последващо повишение насинтезата и освобождаването на ДА, а при повишено ниво на ДА-ергичнатаактивност те стимулират D2 авторецепторите, с последващо снижаванена синтезата и освобождаването на ДА.
Възникването натози подход е свързано с откриването надопаминовите D2 авторецептори (A. Carlsson, 2003). Регулациятана допаминовото освобождаване от допаминергичния неврон се осъществява отстимулацията на авторецепторите, които са разположени върху самиядопаминергичен неврон. В резултат на този процес се инхибира синтезата надопамин и тоничното и фазовото допаминово освобождаване (К. Миланов, В.Миланова, 2003). Тоничното е постоянно отделяне на кванти допамин, предизвиквано отрегулярно пристигащите потенциали в невроналния терминал. Последните се предизвикват от стимулациятана ДА-ергичния неврон от глутаматергични неврони, които окончават върхудопаминергичния. Фазовото освобождаване е отделяне на по-голямоколичество допамин, под влиянието на пристигащи навремена в терминала наневрона групи от потенциали, предизвкани от активиране на допаминергичния отдруги неврони, окончаващи върху допаминергичния. Допаминовите агонисти, като стимулиратавторецепторите фактически сепротивопоставят на постисинпсните D2 рецептори. Следователнодопаминовите агонисти, когато стимулират D2авторецепторите, осъществяват парадоксално антидопаминово действие, тъй като теинхибират вместо да повишават синтезата и освобождаването на допамин,.
Едва в последновреме са получени данни за повишенадопаминергична активност при шизофрения (M. Laurelle, et al., 1999;A. A-Daghram et al., 2000; A-Daghram, 2003), промяна,която може да се появява само по време на психотичните епизоди, катоповишеното допаминово ниво е корелирало с позитивните симптоми (A-Daghram, 2003). Вероятно пришизофрения се отнася по-скоро занестабилност на допаминовото освобождаване, а не на постоянно повишено основно(базово) ниво (А. Carlsson, 2003). Всичкиантипсихотици, понастоящем използвани в клиниката, са антагонисти при D2 рецепторите. Теобаче се съпровождат от нежелани странични ефекти, поради предизвикваната оттях хиподопаминергия, предизвикана от антипсихотиците.Този съществен недостатъкводи до нов подход в третирането на шизофренията, означаван като допаминовастабилизация с парциални D2–агонисти (А. Carlsson, 2003).
Първиятсинтезиран парциален D2-агонист е (-)-3-РРР ((-)3-(3-hydroxyphenyl)-N-n-propyl-piperidine) молекула, която в известна степен еселективна за D2 допаминовитеавторецептори (А. Carlsson, 2003). Възможно е тя да притежава антипсихотични качества пришизофренни пациенти, без да е ясно дали ще намери приложение вклиничната практика. Другата молекула е (-)-OSU6162 или ((S)-3-(3-(methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine) и тя е сродна на(-)-3-РРР ((3-(3-hydroxyphenyl-N-n-propyl-piperirdine). Тя също е с известна селективност катодопаминов авторецепторен антагонист. Уникалниятфармакологичен профил на (-)-OSU6162 сочи, чесе отнася за молекула с функционалнимодулаторни ефекти върху допаминергичната система. И действително (-)-OSU6162 молекулата може както да засилвалокомоторната активност на експериментални животни, третирани с амфетамин, така също и да редуцира локомоторната стимулация,евокирана от амфетамин. Изводът е, че тази молекула може да стимулира или даинхибира поведението, в зависимост от началното (изходното) поведенческосъстояние, т. е. тези данни показват стабилизиращото естество на (-)-OSU6162 молекулата (А. Carlsson, 2003). Изводът е, чепринципът на стабилизацията се състои в това, чрез третиране със стабилизатора да се нормализираактивността на системата от началното абнормно ниво доопределено друго ниво (нормлано). В случая, ако активността ебила по-ниска от нормата в началото, след третирането с парциалендопаминов D2 агонист тя се повишава до нормалнониво. Обратно, ако началната активност е била повишена спрямо нормалнатаактивност, след третиране със стабилизатора тя се понижава донормата.
Заключение
Дали патофизиологията и етиологията на шизофренинята остават неизвестни? Вдействителност не се познават точно патофизиологичните механизми, които са восновата на разнообразната симптоматика на това заболяване. Но в същото времесе натрупват все повече данни, които са основа за формулиране на различнихипотези, повече от които отчитат ролята на допаминергичната система (вж. К.Миланов, В. Миланова, 2003). Важна предпоставка за перспективи да се изясняватпатофизиологичните механизми е откриването и понататъшното усъвършенстванена новите невроизобразяващи методи наизследване. Малко са успехите в изясняване на етиологичните фактори, генетичнии негенетични, както и конкретни данни, които да уточняват абнормностите на невроразвитието.И в това направление се очертават перспективи, като се имат предвид успехите вмолекулярната генетика (D. Weinberger, 2003).
Дали лечениетона шизофренията понастоящем е неадекватно, особено след синтезирането и въвеждането на атипичните антипсихотици в ежедневната клинична практика? Преди отговора на този въпрос е подходящо да се припомни, че въвеждането наконвенционалните антипсихотици е качествен скок в терапията на шизофренията, всравнение с терапията в предпсихофармакологичната ера. Атипичните антипсихотициса нова крачка напред, като се има предвид, че те са с по-благоприятен профилза странични ефекти, т. е. те са спо-нисък потенциал за индукция на ЕПС, не предизвикват вторични негативни симптоми,не влошават когнитивността, не предизвикват хиперпролактинемия или ако сепоявява тя е транзиторна, с изключение на рисперидона и амисулприда; освен товате са с по-широк терапевтичен обхват, напр. лепонексът (възможно и други отатипичните антипсихотици) повлиява част от шизофренните пациенти,рефрактерни на другите невролептици,възможно е също те да повлияват отчасти благоприятно първичните негативнисимптоми и някои от параметрите на когнитивния дефицит. От най-същественозначение е въпросът – какъв е терапевтичният ефект на атипичнитеантипсихотици, в сравнение с това което се изисква, за да се преодолеят трайноболестните механизми, основа на симптоматиката и протичането на заболяването?Курсът на протичане на заболяването не се променя по същество, а качеството наживот и благополучието на болните остават доста далеч от предболестното ниво,въпреки антипсихотичното лечение. Най-често постиганият терапевтичен ефект поотношение на психотичността е в диапазона на 20-40% подобрение по различнитескали на отчитане. Степента на такова подобрение може да се квалифицира катодобра, но ако не се има предвид това което остава от психичната промяна вконкретния пациент и отражението на тази останала неповлияна симптоматика върхуцелостния живот на пациента. Останалата част от 50-60% от симптоматиката, коятоне се повлиява е достатъчна щото пациентът да е неработоспособен или да имасериозни нарушения във взаимоотношенията с останалите и да е затруднен във вграждането му в социума.Наличието на голяма част от болните, вкоято не е повлиян когнитивния дефицит предрешава невъзможността болният даръководи адекватно поведението си, в резултат на което остава неравностоен сдругите. Тук следва да се има предвид, че се отнася за психично функциониране,от което зависи цялостния живот на пациента. Поради това налични психичнипромени, макар и редуцирани, оказват решаващо отрицателно повлияване нацелостния живот на болния. Оттук и генералният извод е, че въпреки положителната тенденция за повишаване на терапевтичнитеефекти от атипичните антипсихотиците, не се очертава реална перспектива заповлияването по същество на протичането на шизофренията, както и завъзможността шизофренните пациенти даподдържат или подобряват качеството на живота и благополучието си. Най-вероятнотообяснение за този недостатък на съвременното лечение е, че то повлиява нарушения от втори или трети и четвъртипорядък, в мозъчни региони, които не са засегнати първично. Съвременнитесредства не повлияват първичните промени, настъпили по време на невроразвитиетоот болестния процес, причиняващ шизофренията. Очевидно, необходим е нов подходза лечението на шизофренията, с който да се повлияват процесите, които могат да водят до корекция на абнормностите вкръговете на разпространените системи,първично възникнали в периода на невроразвитието.
Някои особености в лечението на психичните разстройства, които са отзначение за добрия резултат от терапията
Проф. К. Миланов
Лечението на болестите, вкл. психиатричните разстройства, е процес, койтовключва различни компоненти и преминава през няколко етапа. Затова когато стававъпрос за някаква част от лечението винаги се пропускат останалите страни, каточитателите (пациенти и техни близки) могат да приемат терапиятаедностранно, с надценяване или подценяване на различните страни на цялостния процес. С риск да се случи такова нещо щеакцентирам върху някои особености от лечението на психичните разстройства.
Лечение на афективното биполярно разстройство.
Начина на протичане на това разстройство определя в най-голямастепен качеството на живота на пациента. Отнася се за наличието на депресивни иманийни епизоди, които в някои пациенти преминават един в друг с малки периодиот време, когато пациента е здрав, т.н. алтерниране. Това определя начина напротичане на разстройството като много важен момент от лечението. На този етап т.н. стабилизатори на настроението са средствата за избор,които се прилагат за да предотвратяват нови, следващи поредни епизоди отдепресия и мания, вкл. прекъсване на алтернирането. Приложението на тези средства обикновено се започва прилечението по време на протичащ епизод (депресивен и маниен), заедно сантидепресанти и антиманийни лекарства. При отзвучаване на депресивнатасимптоматика и след консолидиране на настъпилия оздравителен процес се прекъсвалечението с антидепресантите, а остава приложението на стабилизаторите нанастроението. Тук отбелязаните особености са само едно от нещата, които сеприлагат в случая. Дали този начин на лечение е задължителен, може да сеотговори с “да”, макар че със стабилизаторите на настроението не винаги сепостига пълен успех, т.е. прекъсване на описания по-горе начин на протичане наразстройството. В мнозинството от пациентите се получава в различна степенположителен резултат, който се изразява в удължаване на периодите на здраве,по-слабо изразена симптоматика на настъпващия пореден епизод, по-бързоовладяване на симптоматиката и по-краткотрайно протичане на епизода.Приложението на стабилизаторите на настроението не е проста “работа” и изисквадостатъчно познания на ефектите на тези препарати, както и достатъчнопродължително наблюдение. Към този процес пациентите и техните близки следвасъщо да се отнасят с търпение и достатъчно внимание.
Лечение на депресивните епизоди.
Важен, а понякога и съдбоносен момент е наличието у пациента на суициднимисли и действия и произтичащото от това изключително внимание от лекаря иблизките и откровенноста на пациента по този проблем. Най-ефективните действияса приложението на антидепресивна терапия, понякога с електроконвулсивнатерапия, както и психотерапевтична обстановка и внимание на близките. Всяконевнимание и немарливост могат да са от фатално значение. Грижата иотговорността са абсолютно задължителни!
В повечето пациенти това разстройство променя значимо живота им, което изисква комплексен подход в лечението. Водеща в лечението при наличие на остроили обострено болестно състояние е лекарствената терапия, която следва да сезапочне възможно най-рано. След овладяване на симптоматиката и след периода наконсолидиране на постигнатия успех е необходима оценка и решение за провежданена т.н. поддържаща терапия, която също е лекарствена. Лекарствената терапияизисква особено внимание към страничните (нежеланите) ефекти на лекарствата,които могат да компроментират лечението въобще. Комплексният подход изисквапровеждане на комплекс от мероприятия за продължаване на включването на пациентав социалната (и специално трудовата или учебната) среда. Комуникирането напациента с останалите следва да е в центъра на вниманието на обгрижването напациента. Практическото осъществяване на такъв подход е изключително трудно иизисква големи усилия, особено когато няма условия за неговото приложение.Засега тази задача остава почти изцяло на родителите и близките, поради коетопсихиатъра следва да обърне специално внимание на тези проблеми.
Лечение на тревожни разстройства.
Лечението на тази група разстройства изисква задължително комплексен подход– психотерапия и лекарствена терапия. Осъществяването на такъв подход сезатруднява от трудността за колаборация между психиатър, психолог ипсихотерапевт. Що се отнася до лекарствената терапия честото използване набензодиазепини води до зависимост в някои от пациентите. Това изисква прецизиране на този вид терапия по отношение на индикациите на тезисредства и избягване на системно и продължително (понякога с години) приемане.Често пъти селективните блокери на обратния захват на серотонина съсстраничните си ефекти компроментират това лечение. Затова е необходимоспециално внимание към страничните ефекти и дозата на приеманите лекарства.
Заключение.
Тези и други проблеми изискват пациентът да получава навреме психиатрична консултация, както и достатъчнопродължително наблюдение на провежданото лечение.
Професор Крум Миланов: МОЖЕ ЛИ ДА СЕОЧАКВАТ НОВИ ЛЕКАРСТВА И МЕТОДИ НАЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПСИХИЧНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ?
Понастоящемпациентите с психични разстройства сетретират с различни групи лекарства, като антипсихотици, антидепресанти,антиманийни средства, анксиолитици и други. С антипсихотиците се повлияват психотичните симптоми (халюцинации и налуднимисли за преследване и други), с антидепресантите се повлияват депресивнитесимптоми (понижено настроение, липса на желание за работа и други, липса наудоволствие и радост и други), с антиманийните медикаменти се повлияватманийните симптоми (повишено настроениеи самочувствие, “неизтощима” енергия и инициативност, непрекъснато говорене достепен на речеви напор, съкратен сън и други), с анксиолитиците се повлияватпатологичната тревожност, напрежението, засиленият страх, който надвишаванормата, от реални и нереални неща,нарушения на съня и други.
Приема се, чередуцирането и изчезването на депресивните симптоми е свързано с повлияванетона норадренергичната, серотонергичната и допаминергичната система в мозъка отприлаганите лекарства, антидепресантите. Приема се също, че редуцирането иизчезването на психотичните симптоми есвързано с повлияването на допаминергичната система в мозъка от прилаганителекарства, антипсихотиците.
При условие,че избраното лекарство е точно и дозатае подходяща (“терапевтична”) симптомите се повлияват постепенно, като началотона подобрението обикновено закъснява със седмица или повече от започване налечението. В началото при някои болни симптомите започват да изчезват за часовеили повече, а по-късно и за няколко дни, в други случаи те не изчезват, нопациентът остава без отношение към наличните симптомите (“не им обръщавнимание”), които по-късно се появяватотвреме навреме и накрая изчезватнапълно. Ако се спре приеманиятмедикамент, в някои случаи симптомите сепоявяват отново. Това изисква да сепродължи същата схема на лечение и след изчезването на симптомите.Продължителността на този период е установена от практиката за различните групиразстройства. В някои пациенти изчезването на симптомите може да се задържитрайно.
С понятието “контролиране” на симптоматикатасе означава временното изчезване насимптомите, докато се приема медикамента. Временното изчезване означава, че саповлияни от лекарството нарушенията във функционирането на определени мозъчнисистеми, без да са коригирани нарушенията в клетъчната структура (клетъчната морфология) на тези системи. В някои случаи през този първи етапот лечението могат да се коригират и някои от структурните нарушения, като втези случай изчезването на симптомите е трайно. Симптомите могат да изчезнаттрайно в пациентите, които продължават понататък лечението с медикамента, скойто е постигант временният успех. Товаозначава, че в тях са коригирани структурните и оттам и функционалнитенарушения, т. е. в тях е постигнат траенуспех.
В една част отпациентите не се постига успешен контрол на симптоматиката, т.е. симптомите неизчезват нито временно, нито постоянно. Причините за това могат да са: неточнадиагноза, прием на неподходящ медикамент, приемане на медикамента в недостатъчна доза, несистемно лечение, провал (неоснователно прекъсване) на лечението, пациентътстрада и от друго заболяване, освен това за което се провежда лечението, напр.освен психично разстройство в пациента е налице и зависимост от алкохол,лекарствени средства и наркотични вещества, придружаващо (ендокринно) заболяване. Най-честите причини за неуспешнотолечение са естеството на заболяването и неподходящо лечение. Напр. бързоциклиращото афективно разстройство трудно и бавно се повлиява от обичайната затова разстройство терапия. Продължително протичала шизофрения без лечение можеда е голям проблем за терапията. Допуска се, че психичното разстройство може да не се повлиява от прилаганата терапиязащото то е свързано с промени или с т.н. аберации (нещо което не е кактонормалното) в структурата на мозъчните образувания, настъпили още в периода наразвитието (интраутеринно и по-късно) на мозъка. Иначе казано, отнася се запромени или аберации на мозъчните нервни клетки ( неврони), както и нарушени или аберантни връзки между невроните.Това означава, че докато са налице тези нарушения дотогава може да саналице редица симптоми. Все пак, въпреки наличието наструктурни промени, приеманите лекарства могат да коригират нарушенията във функционирането по различни начини иследователно с тях може да се контролира наличната симптоматика по време наприема на лекарството. Подходящ пример за такава особеност е диабетът, прикойто могат да са налице промени в клетките в задстомашната жлеза, които внорма продуцират и освобождават инсулин, а при диабет, поради понижен брой натези клетки е снижено или отсъства продуцирането на инсулин. Въпреки че продължава съществуването нанарушенията в задстомашната жлеза прилагането на инсулин възпрепятства биохимичнитепромени от диабета, с което са свързани и симптомите при това заболяване. И припсихичните разстройства, дори да са налице неповлияните структурни промени вмозъка, е възможно да се повлиява симптоматиката.
Възможно е принякои от психичните разстройства, напр. депресивните, да е нарушена т. н. адаптивност на мозъчниструктури. Това означава, че се изчерпва способността на мозъчните структури даотговарят на изисквания от околната среда. Адаптцията се постига чрез формиране на нови синапси (връзки между два неврона)или чрез други морфологични промени като ремоделиране на синапсите. Процесите,които са в основата на тези промени също са известни и като невропластичност.Адаптационните промени в съответнитемозъчни структури са предпоставка да се приготви и да се осъществи отговор от съответните мозъчни систми къмвъншните изисквания. Промените, които сав основата на адаптацията, които са всъщност израз на невропластични процеси,са морфологични, т.е. при тях се засяга мозъчния субстрат. Депресията може да е свързана с нарушения (дефицити) вадаптивността на някои мозъчни системи. В резултат на този дефицит, мозъкът неможе да приготви адекватен отговор на изискванията, предявени от външнатасреда. Възможно е депресията да е свързана с такъв дефицит. Не само заради коректността, следвада се обясни, че посочените по-горе промени и механизми и особено връзката им спсихичните разстройства все още са хипотетични. Това означава, че е възможна,дори вероятна такава зависимост, което се подкрепя от редица изследвания инаблюдения, но все още няма данни, които директно да я доказват.
Сега наличнителекарства за психичните разтройства коригират функционирането, като се допуска,без това да е доказано, че някои от тях също стимулират невропластичността исинапсното ремоделиране. Тези предположения идват от проучвания на единичнипсихотропни медикаменти върху мозък на експериментални животни, като еизследвано дали съответният медикамент стимулира появата на нови нервни клетки,порастването на нови израстъци върху невроните, формирането на нови синапси иремоделирането. Установено е, че литиеви соли (Нормотимин), соли на валпроеватакиселина (Депакин и Конвулекс), някои антидепресанти и атипични антипсихотоци стимулират в мозъка на експерименталниживотни появата на нови нервни клетки; те също повлияват положително останалитепо-горе споменати параметри. Следователно, някои от сега наличните лекарства запсихичните разстройства може би повлияват благоприятно някои от структурнитемозъчни промени, с които са свързани психичните разстройства. Ако това предположение е вярно, то такъв ефект сеполучава едва след по-продължително третиране с тези препарати.
Някои от структурните мозъчни промени могат данастъпват в периода на ранното развитие на мозъка. Поради загуба нарегенеративния потенциал те могат да останат постоянни в следващите периоди отживота. Тогава структурните промени остават фиксирани. По този начин може да сеобясни защо са фиксирани (трайни) дефицитите и липсата на подходящафункционалана адаптаци.Те могат да бъдат коригирани с възстановяване намеханизмите за регенерация от раннияпериод . Въобще методите за пресъздаванена ранния възстановителен потенциал на мозъка са с големи възможности, за постиганена перманентно възстановяване на трайните промени при психичните заболявания.
От лепонекса може да се очаква, че припо-продължително му приложение, до 12 месеца или повече, могат да настъпяткорекции на структурните нарушения в мозъка и то в малка група болни, ако сесъди по постепенно нарастващите подобрения на цялостното психично състояние притакова продължително третиране на шизофренно болни. Същественото в случая е, чеданните от научните изследвания даватоснования за големи перспективи засъздаване на нови методи и лекарства,които могат да коригират подобни аберации в мозъчните структури, с които сасвързани някои психични разстройства. Вероятно генетичните подходи ще бъдатмежду ключовите, от които се очаква много. В досега проведените проучвания саразкрити много механизми в нервнатаклетка, свързани със създаването и поддържането на мозъчни структури, които могат да се “атакуват” от различни молекули или комплекси от молекули(лекарствени средства). Може да се очаква, че тези нови лекарства ще променят качествено и по същество досегашните терапевтични подходи впсихиатрията. Не може обаче да сеотговори в какъв срок могат да се очакват нови пробиви в конкретното създаванена тези терапевтични подходи.
Заключение. Въпрекиче са създадени няколко генерации лекарства, които повлияват психичнитеразстройства остават възможности за нови лекарства и методи на лечение на тезизаболявания. Една от възможностите е да се създадат нови лекарствени средстваза афективните разстройства и шизофрения, които са подобни на сегашните, т.е.нови лекарства, които също както наличните ще повлияват норадренергичната, серотонергичната и допаминергичната невротрансмитерни системи. Новите лекарствени средства от тазигрупа ще се различават от наличните с по-благоприятен профил за страничниефекти. Тази възможност е изчерпана в голяма степен. Друга възможност е да сесъздават нови лекарствени средства за афективните разстройства (депресии имания), които ще се отличават от наличните по механизмите, които те повлияват.По-конкретно те ще повлияват невротрансмитерни системи извън нарадренергичната, серотонергичната идопаминергичната. Възможно е да сесъздават нови лекарствени средства за шизофрения (антипсихотици), които щеповлияват невротрансмитерни системи, различни от допаминергичната система.
Същественнапредък се очаква в създаване на лекарства и методи в нова област. Отнася заобластта на невротрофините, технитерецептори и молекули от сигнализиращите пътища в неврона, свързани с невротрофините. Очаква се новите лекарства и методи от тазинова област да повлияват нарушенията в структурата на нервната клетка ивръзките (синапсите) между нервните клетки. Ако се потвърдят тези очакванияможе да се постигне трайно подобрение, т. е. излекуване. Не е възможно обаче,да се прогнозират сроковете за създаване на новите методи и лекарства, коитобиха повлиявали и структурните промени в мозъка при психичните заболявания.
И така, навъпроса дали може да се очакват нови лекарства и нови методи на лечение напсихичните разстройства, отговорът е: да, очакват се нови лекарства и методи налечение на психичните разстройства.
Библиография
Миланов, К., В.Миланова. Шизофрения и антипсихотици. Б. Стаменов, София, 2003.
Abi-Dargham, A.,J. Rodenhiser, D. Prinz et al. Increases baseline occupancy of D2 receptors by dopamine inschizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97, 8104-8109.
Abi-Dargham, A.Evidencefrom brain imaging studies for dopaminergic alterations in schizophrenia. In:Dopamine in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. New Findings,(S. Kapur&Y. Lecrubier, eds.). Martin Dunitz, United Kindom, 2003, p.15-48.
Andreasen, N. C., D. W.Black. Introductury Textbook of Psychiatry. Third Edition. American PsychiatricPublishing Inc. Washington, DC, London, England, 2000.
Carlsson, A. Historicalaspects and future directions. In: Dopamine in the pathophysiology andtreatment of schizophrenia. New Findings, (S. Kapur&Y. Lecrubier, eds.).Martin Dunitz, United Kindom, 2003, p. 1-14.
Kapur, S. Modulation ofdopamine D2 receptors as abasis of antipsychotic effect. In: Dopaminein the pathophysiology and treatment of schizophrenia. New Findings, (S.Kapur&Y. Lecrubier, eds.). Martin Dunitz, United Kindom, 2003, p. 49-69.
Kasper, S., J. Zohar.Broadening the treatment indication: is the term antipsychotic still justified?(Editorial). World J. Biol. Psychiatry, 2003, 4, 4, 144.
Laruelle, M., A.Abi-Dargham, L. Kegeles, R. Innis. Increased dopamine transmisson inschizophrenia: relationship to illness phases. Biol Psychiatry, 1999, 46,56-72.
Meltzer, H. Multipleneurotransmitters involved in antipsychotic drug action. In: Dopamine in thepathophysiology and treatment of schizophrenia. New Findings, (S. Kapur&Y.Lecrubier, eds.).Martin Dunitz, United Kindom, 2003, p. 177-206.
Stahl. S. Key issue unmetneeds in schizophrenia. In: Dopamine in the pathophysiology and treatment ofschizophrenia. New Findings (S. Kapur, Y. Lecrubier, eds.). Martin Dunitz,United Kindom, 2003.
Tamminga, C., D. Medoff.Dopaminergic and glutamatergic influences in the sysstems boilogy ofschizophrenia. In: Dopamine in the pathophysiology and treatment ofschizophrenia. New Findings, (S. Kapur&Y. Lecrubier, eds.). Martin Dunitz,United Kindom, 2003, p. 207-221.
Weinberger. D. Dopamine, the prefrontalcortex, and a genetic mechanism of schizophrenia. In: Dopamine in the pathophysiologyand treatment of schizophrenia. New Findings, (S. Kapur&Y. Lecrubier,eds.). Martin Dunitz, United Kindom, 2003, p. 129-154.